“泌见前腺”是由默沙东医学部发起，国内外泌尿、肿瘤、放疗、影像、核医学等多学科专家共同参与，针对泌尿肿瘤领域前沿进展和临床热点问题进行沟通、讨论、分享和展示的平台。该平台依托丰富的学术和领域资源，与各位专家一起驱动泌尿肿瘤诊疗的标准化和全程管理，为广大青年医师提供广阔的学习空间，造福更多的中国患者。
近年来，随着靶向药物、抗体偶联（ADC）药物和免疫治疗药物在转移性膀胱尿路上皮癌（mUC）适应症的获批，转移性尿路上皮癌（mUC）的治疗有了新的选择。本届ASCO-GU会议报道了数项膀胱尿路上皮癌（UC）治疗的重要研究，本期泌见前腺有幸邀请到中南大学湘雅医院泌尿外科主任祖雄兵教授和西安交通大学第一附属医院的吴开杰教授进行分享和讨论。
专家简介
主任医师、教授、博士生导师
中南大学湘雅医院泌尿外科主任
外科教研室 副主任
中南大学男科研究所 所长
中南大学泌尿外科研究所 副所长
中国医师协会泌尿外科分会 全国常务委员
中华医学会泌尿外科分会 微创学组委员
泌尿生殖系统疾病诊疗技术湖南省工程实验室 常务副主任
“湖南省121创新人才培养工程”骨干人才
湖南省高层次卫生人才“225”工程学科带头人
中南大学“升华学者”特聘教授
湖南省杰出青年基金获得者
医学博士副主任医师，研究员，博士生导师
西安交通大学第一附属医院党委青工部部长、团委书记
美国德州大学西南医学中心访问学者
欧洲泌尿外科学会会员
美国癌症学会会员
美国基础泌尿外科学会会员
国家自然科学基金一审专家
中华医学会泌尿外科分会青年委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会精准医学学组委员
中国研究型医院学会泌尿外科学专委会青年委员
膀胱癌主要包括尿路上皮（移行细胞）癌、鳞状细胞癌和腺癌，其中，膀胱尿路上皮癌（UC）最为常见，占膀胱癌的90%以上[1]。尿路上皮癌复发率高达50%以上，还有3%~5%的患者在初诊时已经存在远处转移，而转移性膀胱尿路上皮癌（mUC）患者的五年生存率只有6.4%[2]。mUC患者的治疗选择有限，尤其是铂类化疗失败或不耐受的患者。随着精准治疗和新型药物的不断发展， mUC的治疗格局也在逐渐改变。此次ASCO-GU的研究热点集中于免疫联合治疗、Enfortumab Vedotin（EV）、Sacituzumab Govitecan（SG，戈沙妥珠单抗）等抗体偶联（ADC）药物以及聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（PARP）抑制剂单药和联合治疗在UC不同阶段中的探索。
（一）Abstract 434：TROPHY-U-01 队列3 ——SG联合帕博利珠单抗二线治疗铂类化疗进展的mUC患者
SG是靶向人滋养细胞表面抗原（TROP-2）的ADC，搭载的细胞毒药物为伊利替康的活性代谢物SN-38。TROPHY-U-01是一项多中心、开放标签、多队列的II期临床研究，旨在探讨SG在mUC不同治疗阶段的疗效性和安全性。队列1和2分别纳入既往化疗和免疫治疗失败的mUC患者，研究结果已在2021年公布，提示SG在此类患者中客观缓解率（ORR）为27.4%，TROP-2高表达患者的中位无进展生存期（PFS）更长[3,4]。
ADCs可诱导免疫原性细胞死亡，当与免疫检查点抑制剂（CPI）联用时可能产生相加或协同作用[5]。TROPHY-U-01队列3纳入41例铂类化疗进展、未接受CPIs治疗的mUC患者，予以SG 10mg/kg+帕博利珠单抗 200mg治疗，评估以ORR为主要研究终点的疗效和安全性。研究提示，SG联合帕博利珠单抗在经铂类化疗的mUC患者中ORR为34%（95% CI 20.1-50.6），63%的患者出现肿瘤退缩。不良反应可管理，最常见的3级以上不良事件（AE）为腹泻、贫血、中性粒细胞减少和白细胞减少，未发现新的安全性问题，免疫相关AE发生率也无增加。该数据支持SG+CPIs在铂类化疗进展的mUC患者及更早线治疗中的进一步研究[6]。
图1：SG联合帕博利珠单抗铂类化疗进展mUC患者的肿瘤缓解评估
（二）Abstract 435：EV103-队列H——EV单药新辅助治疗铂类不耐受肌层浸润型膀胱癌（MIBC）
EV是特异性靶向Nectin-4，搭载小分子抗有丝分裂药物单甲基奥瑞他汀E (MMAE)的ADC药物。FDA已批准其用于铂类不耐受的晚期UC患者，2021年EAU指南也将EV纳入晚期UC的后线治疗。EV-103是探索EV在UC不同阶段与不同药物组合的多队列Ib/II期研究，队列H评估了EV单药用于顺铂不耐受MIBC患者新辅助治疗的疗效和安全性。该队列中纳入22例T2-T4aN0M0患者，接受3个周期的EV新辅助治疗，末次用药后4-12周进行根治性膀胱切除及盆腔淋巴结清扫术。结果显示[7]，36.4%的患者达到病理完全缓解（pCR），50%的患者出现病理降期（pSD），所有患者均可接受手术。整体安全性可接受，3级以上EV治疗相关AE（TEAEs）的发生率为18%，未观察到EV相关的4级TEAEs或死亡发生。
图2：EV103-队列H：EV单药新辅助治疗顺铂不耐受MIBC的Ib/II期研究
（三）Abstract 436：ATLANTIS研究卢卡帕利队列——mUC患者化疗后卢卡帕利维持治疗
约25% mUC患者存在DNA损伤修复缺陷（DRD）表型，这些患者可能从含铂化疗中获益[8]。卢卡帕利是一种PARP抑制剂，已获批用于铂类化疗后复发的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗，但其作为mUC化疗后维持治疗的疗效和安全性尚不清楚。ATLANTIS研究[9]是一项mUC患者中一线化疗后维持治疗的随机、双盲、生物标志物选择的II期研究，纳入经4~8个周期一线含铂化疗后达到客缓解或疾病稳定的IV期UC患者，在完成化疗后10周以内根据生物标志表达情况给予不同的药物作为维持治疗。
此次ASCO-GU公布了卢卡帕利队列的最终分析，40例DRD标志物阳性（定义为：≥10% 杂合缺失和/或体系DNA损伤修复（DDR）相关基因突变和/或 胚系BRCA1/2 突变）的患者随机接受卢卡帕利600 mg bid或者安慰剂治疗。结果显示，55%患者为杂合缺失，27.5%为DDR基因突变；卢卡帕利维持治疗显著改善DRD阳性mUC患者的PFS，耐受性较好，最常见的治疗相关AEs（所有级别）为疲乏(63.2% vs. 30.0%)、恶心(36.8% vs. 5.0%)和皮疹(21.1% vs. 0%) 。
图3：卢卡帕利维持治疗显著改善DRD阳性mUC患者的PFS
（四）Abstract 437：BAYOU研究——PARP抑制剂联合CPIs一线治疗铂类不耐受的IV期UC
PARP抑制剂与免疫治疗具有潜在的协同抗肿瘤作用。肿瘤细胞在PARP抑制剂的作用下具有更强的免疫原性并释放干扰素，从而增强T细胞的激活并促进T细胞募集，而免疫检查点抑制剂破坏T细胞的负调节，有利于维持抗肿瘤反应[10]。BAYOU研究[11]是奥拉帕利联合度伐利尤单抗一线治疗铂类不耐受IV期UC患者的多中心、随机、双盲II期研究，共纳入154例不可切除的mUC患者，其中20%携带HRR突变，最常见的突变类型是BRCA和ATM。患者随机接受度伐利尤单抗（D）+奥拉帕利（O）或度伐利尤单抗（D）+安慰剂治疗。
BAYOU研究显示，在意向治疗人群（ITT）中，奥拉帕利联合度伐利尤单抗未能显著改善PFS；在预设的HRR突变亚组中，奥拉帕利联合治疗显著延长患者的PFS，疾病进展风险降低82%，总生存（OS）有延长趋势。安全性方面，奥拉帕利联合度伐利尤单抗联合治疗3级以上TRAEs发生率为18.4%，未发现新的安全性事件。
图4：奥拉帕利联合度伐利尤单抗显著改善HRR突变mUC患者的PFS
早期UC患者的复发率高达50%以上，出现远处转移的患者5年生存率不足10%[2]，UC患者急需降低复发率、延长生存期。随着靶向药物、ADC药物和免疫治疗的蓬勃发展和临床研究的不断探索，新的药物和不同通路的组合治疗将为UC患者带来更多选择和获益。
Q1：如何看待免疫治疗和ADC对于膀胱癌治疗格局的影响？
吴开杰教授：ADC药物是未来我们治疗的一个重要方向。目前，基于铂类的化疗方案在膀胱癌中的疗效还是非常不错的，新辅助化疗后很多患者能够达到pCR，但是毒性也很大，尤其是骨髓抑制等副作用还是比较严重。相信以ADC为代表的精准化疗在未来会改变膀胱癌的治疗的格局。免疫治疗也是如此。
祖雄兵教授： ADC是药物针对特定的分子形成的靶向药物，直接杀伤肿瘤细胞，对非肿瘤细胞影响较小，所以，与传统化疗相比较，精准杀伤肿瘤细胞在发挥更好疗效的同时也降低了不良反应。目前国内广泛使用的是针对HER2基因的维迪西妥单抗，但是根据我们中心的免疫组化检测发现，在早期膀胱癌中HER2阳性表达率低于20%。未来更多的针对不同靶标的ADC药物上市后会使更多的患者受益。
免疫治疗联合化疗新辅助治疗膀胱癌能够显著提高pCR，可以达到50%以上，免疫治疗联合ADC药物也非常有前景。目前免疫治疗联合ADC治疗应用例数还比较少， 还需要积累更多的病例。
Q2：如何看待晚期膀胱癌的异质性和PARPi在膀胱癌的应用前景？
吴开杰教授：我个人认为晚期膀胱癌的异质性比前列腺癌更加复杂，驱动基因更多，比如FGFR、DDR通路相关基因等。根据今年ASCO-GU报道的数据，提示PARPi在具有DDR基因突变的膀胱癌患者中的疗效是很不错的。晚期膀胱癌患者，尤其后线治疗的患者体能状况一般较差，除了生存获益，我们也要关注PARPi所带来的不良反应。PARPi在膀胱癌中的应用还需要分子分型、基础研究等进一步的探索和推进。
祖雄兵教授：我非常同意吴教授的意见，不同作用机制的药物联合治疗在提高疗效的同时也会带来不良反应的增加，会限制药物的使用，所以我们也要关注患者对治疗的耐受性。随着今年ASCO-GU有多项PARPi在膀胱癌中的研究结果报道，对于膀胱癌异质性的研究也将成为一个热点。
Q3：临床实践中膀胱癌患者的基因检测时机如何把握？
吴开杰教授：我个人目前对于膀胱癌的基因检测时机也没有准确的定论，如果能够检测出DDR相关基因的改变，对于指导患者治疗还是很有价值的。但是目前的基因检测往往通量大、费用高，患者负担比较重，而且即使检测出基因改变也不一定有相应的药物可以选择，对于患者的治疗没有特别明确的指导，所以开展起来还是受到很多限制。
祖雄兵教授：随着今年ASCO GU会议上PARPi在膀胱癌的研究结果的公布，会推动膀胱癌异质性相关基因检测的完善，也会促进药物的研发。所以目前有两个问题需要解决，即基因检测规范性的提高和针对基因差异化表达的相应靶向药物的进一步研究，这需要医院、科室、公司和广大医生的共同努力。
参考文献↓（滑动查看）
[1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 膀胱癌诊疗规范（2021版）
[2] National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology (NCCN guidelines): Bladder Cancer version 5.2020.
[3] Tagawa ST, et al. J Clin Oncol. 2021 Aug 1;39(22):2474-2485.
[4] Yohann Loriot, et al. 2021 ESMO. Poster 700P.
[5] Alt M, et al. Ther Adv Urol.2020;12:1-10
[6] Grivas P, et al.TROPHY-U-01 Cohort 3: Sacituzumab govitecan (SG) in combination with pembrolizumab (Pembro) in patients (pts) with metastatic urothelial cancer (mUC) who progressed after platinum (PLT)-based regimens. ASCO GU 2022.Abstract 434
[7] Petrylak DP, et al.Study EV-103 Cohort H: Antitumor activity of neoadjuvant treatment with enfortumab vedotin monotherapy in patients (pts) with muscle invasive bladder cancer (MIBC) who are cisplatin-ineligible. ASCO GU 2022.Abstract 435
[8] Robertson AG, et al. Cell.2017 Oct 19;171(3):540-556.
[9] Crabb SJ, et A randomized, double blind, biomarker selected, phase II clinical trial of maintenance PARP inhibition following chemotherapy for metastatic urothelial carcinoma (mUC): Final analysis of the ATLANTIS rucaparib arm. ASCO GU 2022.Abstract 436
[10] Vikas. Front Oncol. 2020;10:570. © 2020 Vikas, Borcherding, Chennamadhavuni and Garje.
[11] Rosenberg JE, et al. BAYOU: A phase II, randomized, multicenter, double-blind, study of durvalumab (D) in combination with olaparib (O) for the first-line treatment of platinum-ineligible patients with unresectable, stage IV urothelial carcinoma (UC). ASCO GU 2022.Abstract 437
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