CHOICE-01研究是一项评估特瑞普利单抗联合/不联合标准化疗用于晚期一线驱动基因阴性鳞状及非鳞状NSCLC疗效和安全性的多中心Ⅲ期临床研究。近日，该研究成功入选2022年“ASCO Monthly Plenary Series（March）”。早在2021年世界肺癌大会（2021 WCLC），CHOICE-01研究就首次亮相并公布了其中期结果，本次发布的最新数据进一步证实，特瑞普利单抗联合化疗在晚期鳞状及非鳞状NSCLC在内的驱动基因阴性NSCLC患者中取得了PFS和OS的显著获益。北京时间3月16日上午5点，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授作为主要研究者以线上形式参与大会并做口头报告，肿瘤资讯整理报道。
中国医学科学院肿瘤医院内科主任
2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者
国家“杰出青年”基金获得者
教育部创新团队带头人
第七届中国青年女科学家奖获得者
入选国家百千万人才工程并获有突出贡献中青年专家称号
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员
中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京医学会肿瘤分会副主任委员
北京慢性病防治与健康教育研究会副会长
研究简介
研究设计
CHOICE-01研究纳入全国63家中心465例未经治疗的、无表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变及间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合的ⅢB~Ⅳ期鳞癌/非鳞癌NSCLC患者，按2:1分别接受特瑞普利单抗联合化疗或安慰剂联合化疗治疗。期间安慰剂组患者若出现疾病进展允许交叉接受特瑞普利单抗继续治疗。
主要终点为研究者评估的PFS；次要终点包括盲态独立评审委员会（BIRC）评估的OS和PFS，客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）及安全性等。分层因素包括组织学类型（鳞癌和非鳞癌）、PD-L1表达水平和吸烟状态。
CHOICE-01研究设计
研究结果
更新结果
CHOICE-01研究在前期中期分析（数据截至2020年11月17日）中已达主要终点，获得阳性结果。本次分析数据截至2021年10月31日。
（1）最终PFS：据研究者评估，意向性治疗（ITT）人群中，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组PFS显著改善（mPFS：8.4个月vs.5.6个月），疾病进展或死亡风险降低51%[风险比（HR）=0.49，95%可信区间（CI）：0.39~0.61，P＜0.0001]，1年PFS率超两倍（36.7%vs.17.2%）。
CHOICE-01研究最终PFS结果（ITT人群）
所有关键亚组[包括组织学类型、PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）等]，特瑞普利单抗组的PFS均显著获益。特瑞普利单抗联合化疗一线治疗的无论非鳞癌还是鳞癌患者，PFS均显著获益，疾病进展风险分别下降52%和51%。
其中，PD-L1阳性和阴性亚组中，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组疾病进展或死亡风险分别降低48%和51%（中位PFS：8.9个月vs. 6.4个月，HR=0.52，中位PFS：8.3个月vs. 5.5个月，HR=0.49）。
高TMB亚组（≥10 mutations/Mbp）患者特瑞普利单抗联合化疗的PFS获益尤为显著，疾病进展或死亡风险降低高达66%（中位PFS：13.1个月vs.5.5个月，HR=0.34）；低TMB亚组（＜10 mutations/Mbp）中，特瑞普利单抗组较安慰剂组疾病进展或死亡风险降低38%（中位PFS：8.3个月vs. 6.5个月，HR=0.62）。
CHOICE-01研究PFS亚组分析结果
（2）更新OS：ITT人群中，特瑞普利单抗组较安慰剂组的OS显著延长[mOS：尚未达到（NE）对17.1个月，HR=0.69,95%CI：0.52~0.92, P=0.0099]，死亡风险降低31%，2年OS率分别为51.2%和33.9%。在安慰剂联合化疗组患者交叉至特瑞普利单抗治疗比例较高的情况下，仍在ITT人群中观察到了特瑞普利单抗联合化疗组的OS改善。
CHOICE-01研究OS更新结果（ITT人群）
（3）ORR和DoR：ITT人群中，相较于安慰剂组，特瑞普利单抗组的ORR显著提高（65.7%对46.2%，P＜0.0001），中位DoR显著延长、是安慰剂组的2倍（8.4个月对4.2个月，P＜0.0001）。
安全性结果
没有观察到新的安全信号。特瑞普利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组间≥3级不良事件（AE）发生率相似 (78.6% vs 82.1%) 。
CHOICE-01研究安全性结果
特瑞普利单抗组疗效预测生物标志物分析
（1）部分基因变异与疗效相关：基于全外显子测序结果分析发现，一些已知的致癌基因和抑癌基因变异与患者的PFS和OS获益显著相关，如RB1、SMARCA4、FLT1、KEAP1和STK11等。研究显示，SMARCA4或KEAP1缺陷的患者，可从特瑞普利单抗联合治疗中有更好地PFS获益，而RB1突变患者PFS结果则相对更差。
（2）特定通路变异与疗效相关：通路富集分析发现， FA（黏着斑）-PI3k-Akt信号通路基因在PFS和OS分析中均富集。FA-PI3k-Akt信号通路变异与特瑞普利单抗联合治疗更优的PFS和OS均相关（P=0.0003，0.006）；IL-7、SWI/SNF信号通路变异均与更优的PFS相关（P=0.0003，＜0.0001）。
CHOICE-01研究的WES检测结果
研究结论
在与单独化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗可以显著改善无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC的PFS和OS。治疗效果与PD-L1表达状态无关。在特瑞普利单抗联合化疗组中，高水平TMB与更长的PFS显著相关。FA-PI3K-Akt通路突变的患者接受特瑞普利单抗联合化疗方案可获得显著更长的PFS和OS。
研究者说
值此之际，王洁教授作为访谈嘉宾，围绕CHOICE-01研究开展的背景、研究结果及特瑞普利单抗在肺癌领域的应用前景发表宝贵看法。
1、近日，您在ASCO Monthly Plenary Series（March）线上会议中对CHOICE-01研究进行了口头报告。作为CHOICE-01研究的主要研究者，能否请您对这项研究做一下简单介绍？并谈一下这项研究的意义？
王洁教授：CHOICE-01研究是PD-1单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的全人群Ⅲ期随机双盲对照研究，也是国内该领域首个PD-1单抗在一项研究中同时纳入鳞癌与非鳞癌两种组织学类型的大型研究。近日，我们很高兴此研究的更新结果成功入选了2022年“ASCO Monthly Plenary Series（March）”。这次展示的研究结果进一步确证了在标准化疗基础上联合特瑞普利单抗为包括鳞状及非鳞状NSCLC在内的全人群晚期肺癌患者带来显著的PFS和OS获益，且安全性可控。相信此次研究结果的公布，将会为我国肺癌免疫治疗领域添上浓墨重彩的一笔。
2、CHOICE-01研究取得了优秀的成绩，离不开您和团队成员的辛勤努力！能否请您分享一下本次大会上公布的最新研究数据及成果主要有哪些？这些数据带给我们怎样的启示？
王洁教授：本次大会的结果更新中，我们可以看到，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗的Final PFS显著得到改善，疾病进展或死亡风险降低51%，1年PFS率超过安慰剂组的两倍。无论是在ITT人群，还是非鳞癌/鳞癌亚组、PD-L1阳性/阴性亚组，均有显著获益。
OS数据方面，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗的OS显著延长，死亡风险降低31%。其中非鳞癌人群获益显著，在鳞癌患者中，其OS因较高的crossover且数据尚未完全成熟，但我们目前已经能够观察到获益的趋势。
此外，CHOICE-01研究还对所有特瑞普利单抗联合化疗组的患者进行了WES检测，这不同于其他很多研究开展的panel检测。从检测结果来看，高TMB患者更能从特瑞普利单抗联合化疗中有更好的PFS获益，这是该研究的一大亮点。无论TMB表达水平如何，特瑞普利单抗联合化疗OS获益无差异，考虑可能与研究的组间交叉治疗有关。WES检测还发现，FA-PI3K-Akt、SWI/SNF或IL-7信号通路突变，特瑞普利单抗联合化疗可以使患者获得更好的生存获益，尤其是FA-PI3K-Akt通路突变阳性的患者，特瑞普利单抗联合化疗无论是PFS还是OS均优于安慰剂联合化疗组，这也是本研究的一大亮点。总之，CHOICE-01研究的随访时间较长，但研究结果令人惊喜，未来鳞癌患者的生存获益还需要持续随访，期待能有更多数据呈现。
3、免疫治疗药物在肺癌领域的应用价值愈加明确，且积累逐渐深厚，前景可期。在CHOICE-01研究更新结果公布之际，请您对特瑞普利单抗在肺癌治疗领域的临床前景发表一下看法。
王洁教授：肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中以非小细胞肺癌（NSCLC）居多，所以我们有庞大的患者群和巨大的治疗需求。目前，免疫治疗领域越来越多的临床研究正在开展，CHOICE-01研究正是其中一项十分重要的研究。
探索临床具有治疗指导意义的生物标志物始终是我们实现肿瘤精准诊治的重要任务之一，CHOICE-01研究对特瑞普利单抗联合化疗组的患者进行了全外显子组检测（WES），期待能够找到更多能从免疫治疗中获益的患者，并为未来的研究探索提供一些证据，这是其意义所在。作为临床医生，我们希望能够将临床数据与分子遗传学信息进行更好地整合，做到更精准地筛选患者，这也是我们需要在未来去积极探寻的领域。
2021年12月，国家药品监督管理局（NMPA）已受理了特瑞普利单抗联合化疗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC患者的新适应症上市申请，目前正在审批中，国内患者有望迎来新的免疫治疗选择。
苏公网安备32059002004080号
