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【A+学院】周可树教授：Post-ASH——弥漫大B细胞淋巴瘤治疗进展

2022年03月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

40%的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者接受免疫化疗表现为原发难治或治疗后复发，如何进一步优化方案、提高患者治愈率是目前研究热点。在2021年美国血液学会（ASH）年会上，多项新型药物及治疗方案临床研究数据公布，为临床实践带来了重要启示。【肿瘤资讯】特邀河南省肿瘤医院周可树教授对2021年ASH中DLBCL主要治疗进展进行回顾和解读。

周可树

博士，主任医师

河南省肿瘤医院血液科副主任
郑州大学博士生导师
河南省学术技术带头人
全省卫生计生系统先进工作者
中华医学会血液学分会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会慢性淋巴细胞白血病工作组委员
中国老年血液综合评估诊疗学术工作委员会委员
中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业委员会委员
河南省生命关怀协会慢性淋巴细胞白血病专委会主任委员
河南省慢性淋巴细胞白血病工作组组长
河南省血液学分会青年委员会副主委
博士毕业于中国医学科学院北京协和医学院天津血液学研究所血液病医院，获临床型博士学位，师从全国著名的淋巴肿瘤专家邱录贵教授。擅长血液系统肿瘤的诊断及治疗。主持包括国家自然科学基金面上项目在内的多项课题，获河南省科学技术进步奖二等奖1项、三等奖2项、河南省医学科学技术进步奖一等奖3项。近几年作为PI主持了40余项淋巴瘤相关的国际及国内多中心的新药临床试验。

初治DLBCL治疗

初治DLBCL患者中，60%患者可通过R-CHOP免疫化疗方案获得临床治愈，但是仍有40%会在初治后复发。如何进一步提高DLBCL患者的治愈率，对于不能使用R-CHOP方案的老年体弱患者患者如何进行方案选择是当前研究热点。

进一步提高免疫化疗疗效探索

POLARIX是一项国际多中心双盲安慰剂对照Ⅲ期研究，目的是在初治DLBCL患者中对比抗体偶联药物（ADC）POLA+RCHP和R-CHOP的疗效和安全性。共879例患者随机。安全性方面，POLA-RCHP和R-CHOP组所有不良事件（AE），≥3级AE，严重AE（SAE），导致停药或减量AE发生率类似。两组完全缓解（CR）率86.6% vs 82.7%，24个月无进展生存期（PFS）率分别是76.7% vs 70.2%，为初治DLBCL患者带来了新的治疗选择。

CD19单抗Tafasitamab已经在2020年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于复发难治（R/R）DLBCL患者的治疗。一项Ⅰb期研究探索了Tafasitamab+R-CHOP用于初治DLBCL非特指型（NOS）患者的治疗。患者随机分为Tafasitamab+R-CHOP组（A组）或Tafasitamab+来那度胺+R-CHOP组（B组）。安全性方面，所有患者至少经历1次治疗出现AE（TEAE），多为血液和淋巴系统相关，B组≥3级事件发生率高于A组，两组分别有6.1%和3.0%的患者因TEAE停止治疗。两组客观反应率（ORR）分别是76%和82%，6个月反应持续时间（DoR）分别是82.6%和86.2%，显示方案耐受性良好，可为初诊患者带来获益。

Epcoritamab是一种CD3/CD20双特异性抗体。Epcoritamab联合R-CHOP治疗DLBCL的Ⅰ/Ⅱ期研究入组初治高危DLBCL患者，研究包括剂量递增阶段和剂量扩展阶段，主要研究终点是剂量限制毒性（DLT）/安全性和耐受性，次要终点是抗肿瘤活性。结果显示方案安全性良好，未报道Epcoritamab的DLT、神经毒性综合征（ICANS）或致命TEAE，没有患者因炎性因子释放综合征（CRS）停止治疗，少数患者出现肿瘤溶解综合征。ORR 100%，完全分子反应（CMR）率73%，支持Epcoritamab联合R-CHOP用于一线治疗。

老年体弱DLBCL患者一线治疗推荐

国内外指南对老年体弱患者一线治疗通常推荐减量免疫化疗。一项研究探索了伊布替尼联合R-miniCHOP在老年患者中的疗效和安全性。患者接受6周期R-miniCHOP联合伊布替尼治疗，之后行2周期伊布替尼联合利妥昔单抗治疗，主要终点是2年总生存（OS）。研究入组80例患者，中位年龄82岁。结果显示中位PFS 53个月，和R-miniCHOP相比，伊布替尼的加入提高了2年PFS率，但是2年OS没有实现增加15%的主要目标终点。

来那度胺+利妥昔单抗（R2）方案在老年体弱患者中的探索2期研究中，患者接受最多6周期治疗，CR/部分缓解（PR）的患者可继续接受来那度胺维持治疗。65例患者接受治疗，中位年龄83岁，56%患者完成了6周期治疗，研究未达到主要终点，最终33例患者达到客观缓解，2年PFS率和OS率分别是38%和45%，无化疗方案可在老年体弱患者中进一步探索。

综上，POLA联合CHP提高了PFS，降低患者疾病进展风险，为初诊DLBCL患者带来新的治疗选择。CD19和CD3/CD20抗体显示出一线应用的良好前景。老年体弱患者中，尽管新型方案未达到预设目标，但为后续研究提供了借鉴和启发，具有重要应用价值。

R/R DLBCL治疗

挽救化疗后序贯自体干细胞移植是R/R DLBCL患者的标准治疗推荐，但是大部分患者不适合或无条件行移植。目前的探索方向是靶向+免疫化疗/靶向和CAR-T治疗。

靶向+免疫化疗/靶向

CD3/CD20双抗Mosunetuzumab联合POLA的Ⅰb/Ⅱ期研究中，剂量递增阶段纳入惰性和侵袭性B细胞淋巴瘤患者，剂量扩展队列纳入R/R侵袭性B细胞淋巴瘤患者。入组患者既往治疗线数中位数为3，部分患者接受过CAR-T治疗。安全性显示CRS发生率11%，均为1~2级，发生于第1周期，安全性可控。ORR 65%，包括接受过CAR-T治疗的患者。

CD3/CD20双抗Glofitamab联合POLA的Ⅰb/Ⅱ期研究中，入组患者多为高危和/或前次治疗难治。CRS多为低级别，不同剂量组ORR均在75%以上，11例转化滤泡性淋巴瘤患者中8例具有客观反应，7例达到CR。

ADC联合BTK抑制剂也是有潜力的治疗方法。Loncastuximab联合伊布替尼的2期研究中，94.3%患者出现TEAE，以血液学毒性最为常见。非生发中心（GCB）型，GCB型和所有患者中，ORR分别是45.5%，76.9%和57.1%，CR率分别是27.3%，46.2%和34.3%。中位DoR 5.49个月。后续将修改方案以进一步提高疗效。

CAR-T

指南推荐CAR-T用于2线以后R/R DLBCL患者的治疗。ZUMA-1是Axis-Cell治疗R/R DLBCL患者的Ⅰ/Ⅱ期研究。5年OS率42%，34%患者后续不再需要其他治疗。1年和2年无事件生存期（EFS）可能可作为OS的替代终点。

ZUMA-7是对比Axis-Cell和标准挽救治疗用于R/R DLBCL患者二线治疗的Ⅲ期随机研究。中位随访24.9个月，两组中位EFS分别是8.3个月 vs 2个月，2年EFS率分别是40.5% vs 16.3%，表明在R/R DLBCL二线治疗中，Axis-Cell优于标准挽救治疗。

BELINDA研究是Tisa-cel对比标准挽救治疗用于一线治疗12个月内R/R侵袭性非霍奇金淋巴瘤（HNL）患者二线治疗的Ⅲ期研究。322例患者随机，两组EFS无显著差异。ZUMA-7研究不允许桥接化疗，入组患者的基线特征差异可能是两项研究结论不一的原因。

综上，多种治疗DLBCL的新药和组合方案正在积极探索中，主要的治疗理念为标准免疫化疗基础上联合新型药物以进一步提高有效率。同时，新型药物也在进行各种尝试，例如ADC药物和双抗的联合模式为R/R患者带来了新的治疗希望。CAR-T治疗极具潜力，需要明确哪些患者可从CAR-T二线治疗中获益。期待新药能早日在中国上市，造福中国DLBCL患者。

参考文献

[1]2021 ASH. LBA1.

[2]2021 ASH. ORAL 524.

[3]2021 ASH. POSTER 3556.

[4]2021 ASH. POSTER 1413.

[5]2021ASH. ORAL 304.

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[7]2021ASH. ORAL 533.

[8]2021ASH. ORAL 525.

[9]2021ASH. ORAL 54.

[10] 2021ASH. POSTER 1764.

[11]2021ASH. LBA 6.

文章 CN-91158 视频 CN-91164

仅供医疗卫生专业人士参考；本文的采访/撰写/发布由阿斯利康提供支持

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排版编辑：Adam