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【2021 SABCS】 CDK4/6抑制剂辅助治疗-PALLAS研究解读

2022年03月04日

来源：肿瘤资讯

研究背景

对于HR+的乳腺癌患者，除了传统的内分泌治疗方案，靶向联合内分泌治疗也是近年来的讨论热点。目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗中取得了非常好的疗效，但是在HR+早期乳腺癌术后辅助治疗当中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的效果目前还无法定论，基于目前的几项研究来看结果不尽相同。MonarchE研究入组高危HR+患者，随机接受内分泌治疗+Abemaciclib或内分泌治疗，绝经前女性同时使用GnRHa，结果显示Abemaciclib的加入可为2年无浸润性疾病（iDFS）带来3.5%的绝对获益。然而Palbociclib在早期乳腺癌患者中进行的PALLAS和PENELOPE-B研究均为阴性结果^[1-3]。本届SABCS大会上更新了PALLAS研究的最终随访结果^[4]，我们具体来看一下。

研究设计

PALLAS研究是一项在全球21个国家406个中心开展的随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估Palbociclib+内分泌(ET)治疗对比单纯ET对早期HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗的疗效和安全性。Palbociclib + ET组接受Palbociclib（2年）+ET辅助治疗；单纯ET组则仅接受ET辅助治疗。主要研究终点为无侵袭性疾病生存（iDFS），次要终点包括无乳腺癌复发生存（iBCFS）、无远处复发生存（DRFS）、无局部复发生存（LRFS）、总生存（OS）和安全性。同时，该研究还基于转化医学的理念进行生物样本收集从基因层面探索了疗效相关生物标志物（图1）。

图1 研究设计

研究结果

该研究共入组5600例患者（中位年龄52岁）。1014例（17.6%）为ⅡA期，4728例（82.1%）为ⅡB/Ⅲ期。4754例（82.5%）既往接受过（新）辅助化疗。截至最终分析日期（2020年11月20日），中位随访31个月，和先前中期分析结果一致，两组患者iDFS相似，Palbociclib +ET组和单纯ET组4年iDFS分别为84.2%和84.5%（HR=0.96，95% Cl：0.81～1.14； P =0.65）。4年iBCFS分别为85.4%和86%；DRFS分别为86.2%和87.8%；LRFS分别为96.8%和95.4%；OS分别为93.8%和95.2%。次要终点的差异无统计学意义（图2）。

图2.研究结果

亚组分析显示，疗效与其他因素之间均没有显著交互作用，甚至符合MonarcheE高危人群亦没有获益趋势（图3）；治疗依从性方面，Palbociclib早期的停药率6个月：17.9%；12个月：30.2%；18个月：38.3%；24个月：44.9%，最终分析数据证实了早期的结果，较长的Palbociclib持续时间或>70%剂量强度并没有显著改善iDFS(图4)

图3.亚组分析

图4.依从性与疗效的关系

安全性方面与预期一致，3级或4级中性粒细胞减少是最常见的不良反应（61.9% vs 0.4%）。44.9%患者未完成预计的2年Palbociclib治疗时间而提前终止治疗（图5）。

图5.安全性数据

结论

PALLAS研究结果表明，在辅助ET基础上增加2年Palbociclib强化治疗并不能降低Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者复发、转移风险；长期随访对全面观察HR+乳腺癌的结局至关重要，对于PALLAS患者仍将继续观察；同时，PALLAS转化和临床科学项目正在进行，有近6000个肿瘤组织和10000个血液样本被检测，检测结果将提高对CDK4/6抑制的理解以及在HR+/HER2-乳腺癌的使用的效果。

医学点评

都是CDK4/6抑制剂，Abemaciclib和Palbociclib在EBC的差距为何这么大？继往专家推测跟研究入组患者特征以及用药的依从性有关系，但本次PALLAS研究更新结果亚组分析显示，即使与MonarchE研究入组人群特征相似的这部分患者，仍然是阴性结果,同时较长的Palbociclib持续时间或>70%剂量强度并没有显著改善iDFS。所以患者特征和用药的依从性都可能不是引起两种CDK4/6抑制剂在EBC患者中效果不同的原因。那是什么原因呢？有专家进行了如下猜测：

1. 给药方式不同

PALLAS研究采用的是125mg/天，给药三次，停一次的给药方案，而MonarchE研究采用的是300mg/天，持续给药。CDK4/6抑制剂是通过抑制处于细胞周期不断激活的增殖细胞发挥其疗效，对于晚期乳腺癌而言，肿瘤细胞均处于增殖状态，因此Palbociclib能够在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中取得明显获益。而辅助治疗阶段乳腺癌干细胞处于非增殖期的休眠状态，Palbociclib连续三周服药停一周间断给药方式不能很好抑制细胞周期，因此在早期乳腺癌辅助强化上没有显示出优势。

2. 药物本身作用机制不同

由于目前两种CDK4/6抑制剂尚无头对头比较得研究，所以并不能通过跨试验比较得出疗效存在差异。但是从基础研究我们可已看出不同CDK4/6抑制剂在药物作用机制上还是有所差异的。Palbociclib对于CDK4与CDK6抑制效能相近，Abemaciclib对CDK4比CDK6抑制效能更强，并且Abemaciclib对CDK1和2也有一定的抑制作用^[5-6]。所以，药理上的不同是否是造成两个研究结果不同的原因呢，还是需要更多的研究去证实。

CDK4/6抑制剂在辅助阶段治疗的探索才刚刚起步，仍有很多问题没有解决。期待未来能够获得更多的数据证实CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌整体治疗中的作用，也希望未来能有更多的HR+早期乳腺癌患者的优化治疗方案出现，从而造福乳腺癌患者。

审批号： VV-MEDMAT-62698

审批时间：2022年2月

仅供医疗卫生专业人士使用

参考文献

[1] Mayer Erica L, Dueck Amylou C, Martin Miguel et al. Palbociclib with adjuvant endocrine therapy in early breast cancer (PALLAS): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study.[J] .Lancet Oncol, 2021, 22: 212-222

[2] Loibl Sibylle, Marmé Frederik, Martin Miguel et al. Palbociclib for Residual High-Risk Invasive HR-Positive and HER2-Negative Early Breast Cancer-The Penelope-B Trial[J] .J Clin Oncol, 2021, 39: 1518-1530.

[3] Stephen R D, Johnston 1, Nadia Harbeck Abemaciclib et al. Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE)[J] .J Clin Oncol, 2020 Dec 1;38(34):3987-3998.

[4] Gnant Michael, Dueck Amylou C, Franta Sophie et al. Adjuvant palbociclib in HR+/HER2- early breast cancer: Final results from 5,760 patients in the randomized phase III PALLAS trial. [J] .2021 SABCS, GS1-07.

[5] Dickler et al. MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, as a Single Agent, in Patients with Refractory HR +/HER2 - Metastatic Breast Cancer[J]. Clin Cancer Res. 2017;23(17):5218-5224

[6] Hafner M et al. Multiomics Profiling Establishes the Polypharmacology of FDA-Approved CDK4/6 Inhibitors and the Potential for Differential Clinical Activity[J].Cell Chem Biol. 2019 Aug 15;26(8):1067-1080

责任编辑：Una
排版编辑：YJK