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JTO：术后放射治疗在完全切除III-N2 NSCLC患者中的争议地位

2022年03月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多年来，术后放疗(PORT)在完全切除III-N2 NSCLC患者中的治疗地位一直存在争议。尽管可以降低局部复发风险，相比于未接受PORT患者，PORT并未显著改善III-N2 NSCLC患者无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。目前对于PORT在III-N2 NSCLC中的治疗地位，有两个主流观点，一部分学者认为部分患者可以从PORT中获益，而另一部分学者认为PORT并不能改善III-N2 NSCLC患者临床预后。在本文中将两种争议观点进行详细讨论，相关结果发表在Journal of Thoracic Oncology杂志。

观点一：部分完全切除III-N2期NSCLC患者应接受术后放射治疗

多年来，术后放疗(PORT)在伴纵隔受累(N2)的完全切除NSCLC患者中的治疗地位一直存在争议。1998年进行的PORT荟萃分析对PORT的临床获益提出质疑，研究发现，完全切除的III-N2期NSCLC患者接受PORT后在总生存期(OS)方面并无显著改善。然而，随着放射治疗技术的进步，也有许多学者质疑现代PORT技术是否可以改善患者预后。

2020年欧洲肿瘤学会报道的LUNG-ART临床试验结果对上述问题进行了回答，该临床试验旨在探索现代纵隔PORT在完全切除的III-N2期NSCLC患者中的作用。结果显示，相比于未接受PORT的患者，尽管接受PORT的患者在DFS方面有15%的绝对获益，但在3年无病生存期(DFS)和OS方面并无显著差异。接受PORT治疗的患者由于疾病进展和纵隔复发而导致的死亡相对较少，但3-4级心肺毒性和治疗相关死亡显著增加。PORT治疗组中89%患者采用的是三维适形放疗，相比于调强放射治疗(IMRT)，心脏和肺毒性等毒副反应发生率较高，因此而备受争议。由于研究结果全文尚未发表，目前尚不清楚哪些患者发生治疗相关死亡的风险更大。基于本试验的阴性结果，PORT对完全切除的III-N2期NSCLC患者的作用受到进一步质疑。

最近发表在JAMA Oncology杂志的PORT-c临床试验同样表明，PORT可能并未给完全切除的III-N2期NSCLC患者带来临床获益。在该项临床试验中，与未接受PORT的患者相比，接受PORT的患者局部无复发生存期显著改善，但DFS和OS并无改善。该试验中的大多数患者接受了IMRT方法的PORT（89%），与LUNG-ART试验相比，毒性反应降低，治疗相关死亡大大减少。然而，IMRT并没有改善OS，未接受和接受PORT的患者因疾病进展而导致死亡的患者人数相似。

尽管上述两项临床试验结果均为阴性，可能仍有一部分完全切除的III-N2期NSCLC患者可以从PORT中获益。在前面提到的PORT-C试验中，一项预先计划的探索性分析发现，与有1-3个淋巴结转移的患者相比，≥4个淋巴结转移的患者在接受PORT后有显著DFS改善。另一项研究发现，与单站N2淋巴结转移相比，PORT可以显著改善合并多站N2淋巴结转移的完全切除III-N2 NSCLC患者DFS (5年DFS 41% vs 6%)。此外，也有证据支持PORT用于诱导化疗后持续性N2淋巴结转移患者。目前研究显示，诱导化疗后持续N2疾病患者发生远处转移的风险更高，也更有可能受益于PORT等进一步的巩固治疗。瑞士临床癌症研究组发现，相比于诱导化疗后出现N0、N1降期的患者，诱导化疗后持续N2疾病患者预后更差(平均OS，17个月vs未达到)。目前没有任何随机临床试验评估PORT在诱导化疗后持续N2疾病患者中的治疗地位，期待后续研究开展。

此外，分子标志物可能在选择合适的PORT患者中发挥一定作用。举例而言，PORT可能对完全切除的合并EGFR敏感突变III-N2期NSCLC患者无效，这部分患者需要接受术后EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。ADAURA临床试验发现，与安慰剂相比，术后奥希替尼治疗显著改善了EGFR突变的完全切除IB-III期NSCLC患者的DFS (中位DFS未达到vs 27.5个月)。考虑到靶向治疗对于III-N2 NSCLC患者的显著疗效，PORT的相对获益可能较低。相比之下，对于驱动基因阴性的患者，整体治疗方式相对有限，可能更需要积极的局部治疗。此外，PORT在extracapsular extension(ECE)患者中的作用尚不清楚。一项回顾性研究发现，在完全切除的III-N2期NSCLC中，ECE阳性与较低的局部无复发生存期密切相关。这也提示PORT等巩固治疗可能在上述患者中发挥一定作用。有趣的是，该研究发现，PORT与ECE阳性患者较高的OS率无关，但与ECE阴性患者较高的OS率相关。PORT在完全切除的III-N2期NSCLC中的作用值得进一步研究。

小结

总体而言，越来越多的文献对PORT在完全切除的III-N2期NSCLC患者中的治疗作用提出质疑。免疫治疗在辅助治疗阶段的介入可能会进一步掩盖PORT在完全切除的III-N2期NSCLC中的作用。尽管如此，我们认为PORT仍然会在具有高危特征的患者中发挥重要作用，如≥4个淋巴结受累、多站N2淋巴结和诱导化疗后持续N2疾病患者。PORT可能对EGFR等敏感突变患者无效，目前尚不清楚PORT是否对ECE患者有益。尽管LUNG-ART和PORT-C临床试验更新了研究结果，但对于完全切除的III-N2期NSCLC高危患者，临床医生应该谨慎选择巩固治疗。

观点二：III-N2期NSCLC不应采用术后放射治疗

手术治疗一直是I-IIIA期NSCLC患者的首选治疗方式，即使在完全切除后，患者仍存在局部复发和远处转移的风险。含铂双药辅助化疗作为接受手术治疗II-IIIA期患者的标准治疗方案，可以给上述患者带来5%的5年绝对生存获益。最近，相关研究更多集中在靶向治疗和免疫治疗方面，并有望给患者带来更多生存获益。

术后放疗(PORT)作为一种降低局部复发风险的治疗方式，同样可以改善患者预后。二十世纪八九十年代的几项随机对照试验对PORT在术后患者中的治疗地位进行了评估，其中9项研究的数据汇总在1998年发表的一项meta分析中。研究者假设，接受PORT患者较差的生存率可能与胸部放疗的毒性有关，特别是当时使用的并非最先进的放疗技术。这一假设随后得到了越来越多的随机和前瞻性研究的证据支持，这些研究表明，除了公认的肺毒性外，心脏的辐射剂量与生存之间存在明显的联系。然而，1998年进行的荟萃分析显示，没有明确的证据表明PORT对纵隔淋巴结受累（III-N2）的患者有不良影响。

随着PORT荟萃分析的发表，支持治疗、手术技术和影像学检查的进步，肺癌患者预后得以显著改善。除此之外，放射治疗技术也有了进一步发展，允许放射肿瘤学家对放射治疗计划和实施采取更合适的方法，肺和心脏毒性进一步降低，因放射治疗毒性造成的死亡风险也进一步降低。这种假设也在随后进行的meta分析中得到证实，现代PORT可以降低IIIA-N2 NSCLC患者局部复发，从而改善患者OS。

关于PORT的其他有利证据来自于美国大型国家数据库和ANITA临床试验的亚组分析。由于较高毒性反应的发生，在适形放疗时代，PORT在完全切除N2患者中的作用仍存在争议。根据对局部区域复发风险的评估，多学科诊疗团队对PORT的常规使用与否进行详细讨论。

LungART RCT临床研究回答了PORT在III-N2 NSCLC中的治疗地位，在10年的时间里，501例PS评分0-2的III-N2患者在术后（±化疗）随机分为PORT或无PORT治疗组。91%患者进行了PET-CT检查，95%接受了新辅助化疗。所有患者均接受了三维适形放疗，但只有11%的患者接受了调强放疗。研究结果显示，PORT患者在纵隔复发方面显著降低，PORT和无PORT组患者的纵隔复发率分别为25%和46%，但这并没有转化为DFS主要研究终点的临床获益(风险比= 0.85，95% CI：0.67-1.07；p= 0.16)。与此同时，两组患者在OS方面也没有显著差异，PORT和无PORT组患者的3年OS率分别为66.5%和68.5%。值得注意的是，由于使用最新分期以及治疗方式的进步，两组患者的DFS和OS数据均优于预期。该研究的一个重要发现是，在接受PORT治疗后，早期和晚期3-5级心肺毒性显著增加(PORT分别为7%和20%，无PORT分别为3.2%和7.7%)。

2014年至2021年期间，有另外三项比较PORT与无PORT临床疗效的RCT临床试验发表，其中两项临床研究为同步放化疗治疗。另外一项临床研究由于入组缓慢而提前结束，无法就PORT对预后的影响做出可靠结论。需要注意的是，其他两项研究的入组人群不同，一项临床研究入组N2疾病患者，另一项研究入组完全切除后的pIIIA-N2 NSCLC患者。后一项研究(PORT-c)共入组394例患者，其中89%的患者被分配到接受以IMRT为代表的PORT治疗。3级肺炎的发生率不足1%，并且没有发生3级放射性食管炎或放疗相关的4级和5级不良事件。两项研究均未显示DFS或OS方面的显著改善。

基于上述RCT结果，并不支持在III-N2期NSCLC患者中常规使用PORT。事实上，来自LungART试验的数据显示，PORT后死于心肺损伤的风险增加，而且越来越多的证据表明，心脏和肺辐射受量可以显著影响结果，导致更差的生存率。目前而言，有许多临床试验正在进行中，以进一步了解辐射诱导心脏毒性的潜在机制，并评估心脏回避策略在放疗计划过程中的影响。

越来越多的研究者认识到，“R0不确定”切除边缘状态（Run）相比于R0患者预后更差，特别是对于淋巴结阳性患者。R(un)可能适用于某些与显微镜下残留疾病相关的情况，如术中淋巴结清扫不充分或淋巴结阳性。当受累淋巴结或肿瘤淋巴结囊外延伸时，也可能存在手术切除完整性的不确定性。切除淋巴结边缘存在囊外延伸应视为R1。来自LungART的进一步数据将评估手术的充分性和切除边缘的确定性对PORT疗效的影响。尽管这些特征被认为与局部复发率的增加有关，PORT可能有助于改善局部控制，但目前缺乏RCT证据支持。

小结

总结而言，评估PORT作用随机对照试验的生存证据并不支持其对III-N2期NSCLC的常规治疗。然而，这些研究继续证明了PORT对于局部复发风险的改善，并且通过使用调强放疗等最新放疗技术可以降低PORT诱导的心脏和肺毒性。这也意味着对PORT的研究应该继续进行，未来的研究还应关注于更好的辅助治疗，以减少疾病复发风险，特别是远处转移，大约40%患者治疗失败首先表现为远处转移。重要的是，需要收集标准成像、血液和组织样本(例如，检测分子/残留疾病的循环肿瘤DNA)，以识别局部复发和死亡风险最高的患者，在这部分患者中，更有可能看到辅助全身治疗和/或放射治疗的最大获益。

参考文献

1. Liu J, Ladbury C, Kim J, et al. Postoperative Radiation Therapy Should Be Used for Completely Resected Stage III-N2 NSCLC in Select Patients. J Thorac Oncol. 2022 Feb;17(2):194-196. doi: 10.1016/j.jtho.2021.08.006.

2. Faivre-Finn C, Edwards JG, Hatton M. Postoperative Radiation Therapy Should Not Be Used for the Therapy of Stage III-N2 NSCLC. J Thorac Oncol. 2022 Feb;17(2):197-199. doi: 10.1016/j.jtho.2021.09.005.

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