转移性结直肠癌（mCRC）中约有8%-12%的患者检测到BRAFV600E突变，此类患者预后很差，常规化疗联合靶向治疗效果不佳。但随着精准靶向治疗的进展，EGFR及BRAF的联合阻断在此类患者治疗中获得成功。本期【爱肠学院】特邀请中南大学湘雅三医院肿瘤科黄程辉教授细述BRAFV600E突变mCRC靶向、新联合治疗的最新探索并分享一例BRAFV600E突变患者的诊治经验。
中南大学湘雅三医院肿瘤科主任医师，党支部书记，消化泌尿亚专科主任，硕导
美国加州大学旧金山分校(UCSF)、弗吉尼亚联邦大学(VCU) 访问学者
美国密西西比大学(UMC)访问学者，美国临床肿瘤学会(ASCO)会员
国家医保局药品目录调整肿瘤药物专业组评审专家
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员
中国医药教育专业委员会青年委员会委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员
湖南省医学会肿瘤学专业委员会胸部肿瘤内科学组副组长
湖南省医学会肿瘤学专业委员会消化道肿瘤内科学组副组长
湖南省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会副主任委员
湖南省医促会临床肿瘤学与MDT委员会副主任委员
湖南省医促会恶性肿瘤精准与综合诊疗专业委员会副主任委员
湖南省医学会肿瘤内科治疗专业委员会委员
湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
湖南省中西医结合学会肿瘤专业委员会委员
湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
湖南省抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员
湖南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
BRAF及EGFR双重阻断在BRAFV600E突变mCRC治疗中取得了巨大成功，在此基础上的新联合探索不断，2022 ASCO-GI报道了一项康奈非尼联合西妥昔单抗及纳武利尤单抗治疗微卫星稳定（MSS）、BRAFV600E转移性结直肠癌的Ⅰ/Ⅱ期研究，结果令人瞩目[1]。
研究背景
美国食品药品监督管理局（FDA）批准康奈非尼联合西妥昔单抗治疗BRAFV600E突变mCRC是基于BEACON研究的临床获益：客观缓解率（ORR）为20%，中位无进展生存（PFS）为4个月[2]；大部分BRAFV600E突变mCRC为MSS/pMMR状态，不能从单纯抗PD-1/PD-L1治疗中获益[3]，MSS/BRAFV600E突变mCRC相较于MSS、BRAF野生型mCRC具有高的免疫活性和高的肿瘤突变负荷（TMB）；在体外实验中，使用BRAF抑制剂/EGFR单抗治疗MSS、BRAFV600E突变mCRC可以使pMMR转变为dMMR[4]。因此，这项研究探索了康奈非尼+西妥昔单抗和纳武利尤单抗联合治疗是否可为MSS、BRAFV600E突变mCRC带来临床获益。
研究设计
研究共纳入MSS、BRAFV600E突变mCRC、既往接受过1-2线系统治疗、ECOG PS 0-1、既往未接受BRAF、MEK、ERK、抗EGFR或免疫检查点抑制剂治疗的患者，接受康奈非尼 300mg PO qd、西妥昔单抗 500mg/m2 IV, q2w、纳武利尤单抗 480mg IV, q4w。研究采用二阶段设计，研究主要终点：影像学缓解（RECIST 1.1）、安全性/耐受性（CTCAE V5）；次要终点：PFS、OS、持续缓解时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至缓解时间（TTR）（图1）。
图1. 研究流程
共入组26例患者，22例患者可评价。未发生剂量限制性毒性，4/22例（18%）患者发生3-4级治疗相关不良事件（AE）。3级AE包括结肠炎、皮疹、白细胞增多和无症状性淀粉酶/脂肪酶升高，1例患者发生的4级AE为肌炎。
客观缓解率为50%（95%CI，28%-72%），疾病控制率为96%（95%CI，77%-100%）（图2）。
图2. 影像学缓解
中位PFS为7.4个月（95%CI，5.6个月-NA）。中位总生存（OS）为15.1个月（95%CI，7.7个月-NA），中位缓解持续时间为7.7个月（图3）。
图3. 生存结果
图4. 蜘蛛图及游泳图
研究结论
康奈非尼+西妥昔单抗+纳武利尤单抗治疗MSS、BRAFV600E突变mCRC患者安全且耐受性良好，疗效数据与先前报道的BEACON研究结果一致。SWOG2107是一项随机Ⅱ期研究，将于2022年在美国启动，以进一步评估康奈非尼+西妥昔单抗±纳武利尤单抗治疗MSS、BRAFV600E突变转移性结直肠癌的获益。
研究解读
CRC的发生与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径高发突变相关，BRAF是MAPK通路中重要的一个环节，其突变会激活MEK和ERK导致细胞增殖、凋亡抑制、细胞迁移和血管生成。BRAF抑制剂（康奈非尼、达拉非尼、维莫非尼）单药治疗可阻断突变BRAF的活性，在黑色素瘤治疗中取得巨大成功，但在肠癌中由于下游ERK对EGFR的负反馈，导致MAPK通路的反常激活。联合EGFR抑制剂（西妥昔单抗、帕尼单抗）可抑制这种负反馈的活化，加入MEK抑制剂(比美替尼、曲美替尼)可进一步抑制MAPK信号转导[5]。
BEACON CRC研究[6]是BRAF抑制剂+EGFR抑制剂±MEK抑制剂多靶联合治疗BRAFV600E突变mCRC的有利证明。这项Ⅲ期研究结果显示：三靶（康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗）和双靶治疗组（康奈非尼+西妥昔单抗）与对照组（伊立替康+西妥昔单抗或FOLFIRI+西妥昔单抗）相比，均可改善患者OS，三组中位OS分别为9.3个月、9.3个月和5.9个月，死亡风险相较于对照组分别降低40%和39%。ORR为26.8%、19.5%、1.8%[6]。2022 ASCO-GI上报道的BEACON EAP研究[7]在日本人群（N=81）中的疗效：ORR 27.6%，PFS 5.26个月，OS 8.08个月，结果与BEACON研究相近[7]；SWOG1406研究中维莫非尼+西妥昔单抗+伊立替康（VIC方案）的mPFS 4.3个月、ORR 16% 、DCR67%[8]。多项均表明在BRAFV600E突变mCRC患者精准靶向治疗中EGFR及BRAF双重抑制至关重要，双靶方案康奈非尼+西妥昔单抗获得美国FDA批准，并纳入NCCN指南结直肠癌的二线治疗推荐，CSCO指南推荐BRAF抑制剂+西妥昔单抗±MEK抑制剂用于RAS野生/BRAFV600E突变患者的姑息治疗二线及三线治疗（Ⅲ级推荐，2B类证据）。
这项研究在BRAF抑制剂、EGFR抑制剂基础上与免疫检查点抑制剂（ICI）进行联合用于BRAFV600E突变MSS患者的治疗，其理论基础是基于临床前研究[4]发现EGFR/BRAF抑制下调错配修复（MMR）和同源重组（HR）DNA修复基因，同时上调药物耐受细胞中的易出错聚合酶。在治疗过程中，患者来源的异种移植瘤和肿瘤标本中MMR蛋白也下调。EGFR/BRAF抑制诱导DNA损伤，增加变异性和触发微卫星不稳定性。因此，与单细胞生物一样，肿瘤细胞通过增强变异性来逃避治疗压力，联合免疫检查点抑制剂或可以逆转对EGFR/BRAF抑制的耐药，加之西妥昔单抗具有免疫增敏的作用，这样的三强联合方式可能提高BRAFV600E突变mCRC患者疗效，这个猜想亦在此研究中得到证实：ORR高达50%，中位PFS为7.4个月，中位OS为15.1个月，是目前文献报道BRAFV600E突变患者后线治疗的最佳生存数据。
此研究仅纳入MSS人群，但约30%BRAFV600E突变人群为微卫星高度不稳定（MSI-H）人群，在CheckMate142研究中，经治的MSI-H合并BRAFV600E突变亚组接受双免（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）阻断后的ORR为55%；但免疫单药是否获益还不确切[9]。KEYNOTE-177研究中，单药帕博利珠单抗治疗BRAFV600E突变亚组无OS获益（2021ASCO）[10]。因此对于MSI-H的BRAFV600E突变患者，EGFR+BRAF阻断联合免疫治疗三管齐下或可进一步提升疗效。无论MSS或MSI-H状态，BRAF抑制剂加抗EGFR基础上联合免疫治疗对于BRAFV600E突变患者的疗效有待研究进一步证实。
目前关于BRAFV600E突变的研究主要集中在后线，一线采用三药化疗联合贝伐珠单抗获益有限，因此BRAF抑制剂联合EGFR单抗方案的前移值得进一步研究。ANCHOR-CRC研究[11]是第一项西妥昔单抗联合BRAF抑制剂及MEK抑制剂一线治疗BRAFV600E突变mCRC的前瞻性研究，研究达到主要终点ORR，且耐受性良好。尽管ANCHOR研究入组人群具有高风险特征：中位年龄65岁，13%为75岁以上，ECOG评分1分的患者高达55%；76%的患者至少有2个器官转移，其中48%有腹膜转移，55%为同时性转移。但接受康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗治疗后，近一半的患者缓解（47.8%），大多数疾病得到控制（88%），中位PFS为5.8个月，中位OS为17.2个月。因此，BRAF抑制剂联合抗EGFR抑制剂一线治疗可能是未来的趋势之一，也期待与化疗、免疫等联合碰撞出新的火花。一项Ⅲ期全球多中心随机对照BREAKWATER研究也已经在进行中[12]，该研究将在BRAFV600E突变mCRC患者一线治疗中比较抗EGFR单抗联合BRAF抑制剂（双靶）、双靶+化疗、化疗±贝伐珠单抗的疗效，结果值得期待。目前BRAF抑制联合抗EGFR单抗的研究仅限于BRAFV600E突变，抗EGFR联合BRAF抑制剂、MEK抑制剂用于非V600E的其他罕见突变位点的研究也正在进行中。BRAFV600E突变一线标准治疗的曙光初现，期待这种精准强强联合的方案可以惠及更多患者。
实战分享
在此，中南大学湘雅三医院肿瘤科黄程辉教授团队分享一例“BRAFV600E突变伴严重肝功能损伤晚期结肠癌”病例。
基本情况
患者，女，年龄：34岁。ECOG评分：1分。主诉：“持续性腹胀腹痛半月，加重3天”于2020年9月26日入院；既往史：体健。个人史：无放射物、毒物接触史，无吸烟、饮酒史。家族史：无特殊。实验室检查：CEA、CA125、CA199正常，肝炎全套未见异常。体格检查：腹部膨隆，全腹压痛，腹部未扪及包块，肠鸣音亢进。急诊CT平扫（2020年9月27日）：1）降结肠与乙状结肠交界处缩窄性肿块，浆膜面毛糙，考虑降结肠癌可能，继发小肠及结肠扩张，灶周可见肿大淋巴结，未见明显腹水；2）肝脏、双肺未见明显异常。
2020年9月27日急诊腹部CT
手术经过
2020年9月27日行降结肠癌根治术+横结肠单腔造口术。术中探查降结肠与乙状结肠交界处缩窄型肿块，直径约4cm，侵及浆膜层。近端结肠及小肠明显扩张及水肿。结肠系膜、肠系膜下动脉根部，腹主动脉旁可触及肿大淋巴结。肝表面可扪及多个结节，质硬；胃、小肠、余结直肠及系膜、大网膜、胆、脾、腹壁未见明显转移灶。
术后病理及基因检测
术后病理：（降结肠）中分化腺癌。肿瘤浸润至浆膜下层纤维脂肪组织，小灶穿透浆膜层。可见脉管癌栓及神经侵犯；两手术断端未见癌残留；肠系膜淋巴结可见癌转移（2/17），另见两枚癌结节。免疫组化：CDX-2（+++）、SATB2（弱+）、CK20（+）、P53（部分+） 、BRAFV600E （+）、CK7（-）、CerbB-2（-）、Ki-67（70%）、MLH1（+）、MSH2 （+）、MSH6 （+）、PMS2（+）提示错配修复功能稳定。术后诊断：（降结肠）中分化腺癌，pT4aN2aMx，Ⅲc期以上，中分化腺癌，MSS。
术后病理
术后治疗
患者术后复查全腹CT（2020年10月28日）示：1）结肠脾区、降结肠肠壁增厚并强化，肿瘤待排? 2）左半结肠术后改变，双侧壁腹膜左肾前筋膜增厚，术区及腹腔内散在渗出灶，盆腹腔积液，不完全排除腹膜转移。3）肝弥漫乏血供结节、肿块，考虑多发肝转移瘤。肺部CT示：1）双肺结节，不除外转移灶。2）纵膈、左颈部增多小淋巴结。于外院（2020年10月31日）予以FOLFOXIRI+贝伐珠单抗：奥沙利铂120mg，伊立替康230mg，氟尿嘧啶3.4g，亚叶酸钙400mg，贝伐珠单抗300mg。于2020年11月29日予以第2程FOLFOXIRI+贝伐珠单抗联合化疗。患者于2020年12月12日就诊于我院感染科复查肝功能示：直接胆红素131.2μmol/L，总胆红素166.1μmol/L。2021年1月9日造瘘口出现鲜红色血便，神志正常。急诊CT扫描：肝脏多发转移瘤，门静脉分支癌栓可能。再次复查直接胆红素138.9μmol/L，总胆红素106.1μmol/L，ALB 29.5g/L，PT, APTT正常；Child分级 B级。经我院胃肠MDT讨论后变更为VIC方案：维莫非尼480mg Bid+西妥昔单抗700mg+伊立替康，2021年1月11日-2021年10月18日共计17周期（伊立替康120/200/240mg）。
2020年12月14日两程FOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案化疗后CT复查
VIC方案治疗前后CT对比图
VIC方案治疗前后MRI对比图
2021年5月14日 PET-CT
PET-CT（2021年5月14日）：1）肝脏多发片状低密度影，局部未见异常放射性浓聚影，考虑肝转移瘤治疗后的改变，局部肿瘤细胞处于代谢抑制状态。2）盆腔少量积液，腹膜、网膜增厚，PET于相应部位见淡淡异常放射性浓聚影，考虑腹膜、网膜转移瘤治疗后大部分肿瘤处于代谢抑制状态，少部分肿瘤处于代谢活跃状态；3）左半结肠癌术后，局部未见异常放射性浓聚影。
肿瘤标志物变化趋势图
胆红素变化趋势图
白蛋白变化趋势图
转氨酶变化趋势图
患者近期一般情况总结及后续治疗：
ECOG评分：1分。偶感头晕心悸外，无其他不适。实验室检查：血常规：白细胞，血小板正常，RBC2.97×1012/L，Hb 68 g/L，CEA、CA199正常；生化，出凝血时间，肿瘤标志物均正常。体格检查：腹部可见结肠造瘘口，全腹无压痛，腹部未扪及包块，肠鸣音正常。后续拟行维莫非尼+西妥昔单抗维持治疗。
结语
在精准治疗的理念驱动下，EGFR和BRAF双靶抑制已成为BRAFV600E突变的mCRC患者二线及后线的标准治疗方案，相信未来此方案的一线推进以及更多的新联合方式（如化疗、免疫等），将进一步提升BARFV600E突变mCRC的患者生存。
往期回顾
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