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【研究进展】徐瑞华邱妙珍鞠怀强等发现了逆转结直肠癌细胞铂类耐药的新策略

2022年03月01日

整理：肿瘤资讯

含奥沙利铂化疗方案是晚期结直肠癌患者最常用的方案，化疗耐药是治疗失败的主要原因^[1]。因此迫切需要揭示耐药机制，寻求有效的干预策略来提高化疗敏感性，进而改善结直肠癌患者的生存和预后。

代谢重编程是肿瘤细胞的重要特征，肿瘤细胞依赖重编程的代谢活动以适应其无限制的增殖和发展，该特征可用于肿瘤的诊断、监测和治疗^{[2, 3]}。越来越多的研究表明，针对代谢途径的多种抑制剂能够抑制肿瘤的发生发展并且已进入临床试验阶段[4]。代谢酶在代谢重编程中发挥着不可或缺的作用，其异常表达或活性与肿瘤发生、进展及化学敏感性密切相关，靶向和抑制这些代谢酶可用以提高肿瘤细胞的化学敏感性^{[4, 5]}。铁硫（Iron-sulfur, Fe-S）簇代谢参与多种细胞生物学过程，包括铁稳态、能量代谢和脂质生物合成等^{[6, 7]}。Fe-S代谢在结直肠癌化疗敏感性中的作用和机制仍有待阐明。

2022年2月28日中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、邱妙珍副主任医师和鞠怀强研究员共同通讯，林进飞为第一作者在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“Phosphorylated NFS1 weakens oxaliplatin-based chemosensitivity of colorectal cancer by preventing PANoptosis”的研究论文，该研究发现了结直肠癌细胞对奥沙利铂耐药的新机制，Fe-S簇合成酶半胱氨酸脱硫酶（Cysteine desulfurase, NFS1）依赖其Ser293磷酸化水平抑制结直肠癌细胞发生多种细胞死亡（PANoptosis），进而降低肠癌对铂类的敏感性，NFS1缺失可增敏肠癌细胞对奥沙利铂的敏感性。

该研究利用CRISPR-Cas9代谢酶基因敲除文库体内筛选影响结直肠癌细胞奥沙利铂化疗敏感性的代谢酶基因，发现NFS1基因在奥沙利铂处理组明显增加；随后体内、外实验显示NFS1缺失明显增加结直肠癌细胞对奥沙的敏感性。

研究人员进一步开展机制研究，发现敲降半胱氨酸脱硫酶增强铂类化疗药介导的氧化应激压力，诱导结直肠癌细胞同时发生多种细胞死亡（PANoptosis），包括细胞凋亡、细胞坏死性凋亡、细胞焦亡和铁死亡。同时，铂类药物处理能明显增加半胱氨酸脱硫酶蛋白丝氨酸磷酸化修饰水平，进一步实验发现半胱氨酸脱硫酶受转录因子MYC的转录调控，并依赖其Ser293磷酸化水平抑制结直肠癌细胞发生多种细胞死亡。研究团队对结直肠癌患者肿瘤组织中半胱氨酸脱硫酶表达水平和临床指标进行相关性分析，发现高表达半胱氨酸脱硫酶的患者对奥沙利铂有效率低、预后差。

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综上所述，该研究首次发现抑制NFS1能够增强铂类化疗药介导的氧化应激压力，从而诱导结直肠癌细胞发生PANoptosis，增加铂类药物敏感性，表明代谢酶NFS1是具有前景的铂类药物疗效预测指标，同时也是潜在的联合治疗靶点。

文章链接：

https://doi.org/10.1038/s41392-022-00889-0

参考文献

1. Bridgewater JA, Pugh SA, Maishman T, Eminton Z, Mellor J, Whitehead A, Stanton L, Radford M, Corkhill A, Griffiths GO et al: Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis (New EPOC): long-term results of a multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2020, 21(3):398-411.

2. Hanahan D, Weinberg RA: Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011, 144(5):646-674.

3. Faubert B, Solmonson A, DeBerardinis RJ: Metabolic reprogramming and cancer progression. Science (New York, NY) 2020, 368(6487): eaaw5473.

4. Ju HQ, Lin JF, Tian T, Xie D, Xu RH: NADPH homeostasis in cancer: functions, mechanisms and therapeutic implications. Signal transduction and targeted therapy 2020, 5(1):231.

5. Pavlova NN, Zhu J, Thompson CB: The hallmarks of cancer metabolism: Still emerging. Cell metabolism 2022, doi: 10.1016/j.cmet.2022.01.007.

6. Alvarez SW, Sviderskiy VO, Terzi EM, Papagiannakopoulos T, Moreira AL, Adams S, Sabatini DM, Birsoy K, Possemato R: NFS1 undergoes positive selection in lung tumours and protects cells from ferroptosis. Nature 2017, 551(7682):639-643.

7. Stehling O, Wilbrecht C, Lill R: Mitochondrial iron-sulfur protein biogenesis and human disease. Biochimie 2014, 100:61-77.

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