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PD-1/PD-L1单抗临床开发，如何反内卷？

2022年02月28日

来源： NCCGCP1962

撰稿：李紫薇

PD-1/PD-L1单抗的出现开启了全球抗肿瘤免疫疗法临床发展的新纪元，一时间PD-1/PD-L1单抗临床试验数量剧增，自2006年以来，已有3362项PD-1/PD-L1单抗临床试验在全球开展，大量me- too药涌入市场，试验设计高度重复，导致PD-1/PD-L1单抗临床开发越来越“内卷”。

目前PD-1/PD-L1单抗的临床试验和获批的适应症主要集中在转移性或不可切除的肿瘤，随着基础研究的深入，免疫治疗应用于早期肿瘤存在机制上的优势，尤其是新辅助治疗。2017年FDA首次批准PD-1单抗用于黑色素瘤术后辅助治疗，2021年乳腺癌新辅助治疗和食管癌辅助治疗相继获批。在赫捷院士领导下，中国医学科学院肿瘤医院也在2017年开展了国内第一项肺癌免疫新辅助临床试验。这些案例证实了这种治疗模式的巨大临床价值，为PD-1/PD-L1单抗开辟了全新的临床开发道路。

为此中国医学科学院肿瘤医院GCP中心团队开展研究，从宏观层面对全球PD-1/PD-L1单抗新辅助和辅助治疗临床试验进行分析总结，揭秘这一临床开发新路径，为企业、临床机构和监管部门提供必要的支持数据。

相关文章The global landscape of neoadjuvant and adjuvant anti-PD-1/PD-L1 clinical trials，已于近日发表在Journal of Hematology & Oncology上。

试验数量显著增加

但仍处于早期阶段

截至2020年12月31日，全球共有668项PD-1/PD-L1单抗新辅助和辅助治疗临床试验，每年新启动的试验数量呈显著上升趋势，年增长率达到73.6%，研究热度不断升高。但大量研究还停留在早期阶段，II期试验占绝大多数（427，63.9%），其次是I期（161，24.1%）和III期（80，12.0%）。

图1 PD-1/PD-L1新辅助和辅助治疗临床试验数量增长情况和分期

研究者发起研究居多

大型注册临床试验数量不足

按照试验发起方划分，研究者发起研究（IIT）达到433项，占全部试验的64.8%，而且IIT是美国（149/283，52.7%）和中国（201/216，93.1%）的主要临床试验类型。相应的，注册临床试验（IST）数量有限（235项，35.2%），特别是III期确证性IST仅有80项。新辅助和辅助治疗临床试验需要多学科协作，早期患者随访周期更长，人员、时间和经济成本巨大，对企业和研究机构挑战巨大。

因此，目前主要由国际大型制药企业发起有限的确证性注册试验，学术机构发起的小规模探索性试验占多数。

图2 PD-1/PD-L1单抗新辅助和辅助治疗临床试验国家与发起方分布

癌种分布中美各具特色

体现以临床需求为导向

临床试验的癌种分布与当前临床需求基本一致，全球最为高发的非小细胞肺癌和乳腺癌，临床试验数量最多（100项、70项）。美国和中国临床试验的目标癌种也充分考虑了本国临床需求。黑色素瘤、乳腺癌、尿路上皮癌在美国的临床试验中占比较高，而中国的临床试验主要针对食管癌、胃癌和肝癌。

表1 PD-1/PD-L1单抗新辅助和辅助治疗临床试验目标癌种分布

免疫治疗和手术顺序

联合策略有待探索

按治疗模式来看，大部分（544例，81.4%）试验包含术前新辅助治疗，新辅助治疗临床试验的增长趋势、国家分布等与所有新辅助/辅助试验一致，然而在III期试验中，新辅助试验的比例（42/80，52.5%）相对不足。免疫新辅助治疗和辅助治疗在机制上存在较大差异，免疫治疗和手术的顺序有待探索，在术前加入新辅助治疗能否进一步带来长期生存获益需要更多确证性研究去证实。

绝大多数临床试验均涉及联合治疗（554，82.9%），但主要是在常规新辅助或辅助化疗基础上的加载（Add-on）设计，模式相对单一。如何突破传统新辅助、辅助化疗的框架，拓展免疫协同作用更为明显的联合策略，还有待深入研究。

图3 PD-1/PD-L1单抗新辅助和辅助治疗临床试验数量增长情况和治疗模式分布

表2 PD-1/PD-L1单抗新辅助和辅助治疗临床试验治疗模式与联合策略

总之，全球PD-1/PD-L1单抗新辅助和辅助治疗临床试验体量不断增大，也取得了突破性进展，是值得行业关注的临床开发路径；但该领域仍处于早期阶段，面临诸多挑战。

商业角度，制药企业需要精通外科、放疗的专家来应对多学科肿瘤临床试验的挑战；如何获得更多资金支持，能否说服监管部门接受替代终点，控制试验周期和成本，也是临床开发成败的关键。学术角度，倡导通过开展替代终点可行性研究帮助监管部门制定科学的审评策略，夯实免疫机制研究，也将大大助力临床试验设计，解决免疫治疗与手术的最佳顺序、联合治疗策略等重要临床问题。

参考文献

Wu D, Huang H, Zhang M, Li Z, Wang S, Yu Y, Fang Y, Jiang N, Miao H, Ma P, Tang Y, Li N. The global landscape of neoadjuvant and adjuvant anti-PD-1/PD-L1 clinical trials. J Hematol Oncol. 2022 Feb 8;15(1):16.

原文链接

https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-022-01227-1