对于表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是标准的一线治疗方案，目前已有一/二/三代EGFR-TKIs获批上市[1]。然而，如何选择EGFR-TKIs的治疗顺序，从而最大化延长患者的生存时间，目前尚无定论。在临床工作中，不仅需要关注EGFR-TKIs一线治疗的疗效，后续治疗方案的可及性也是一个重要的考虑因素[1,2]。
多项头对头临床研究已经表明，与一代EGFR-TKIs相比，二/三代EGFR-TKIs显著改善了EGFR突变NSCLC患者的生存获益[3-5]，但目前仍缺乏二代相比三代EGFR-TKIs一线治疗的头对头研究[1]。因此二代与三代EGFR-TKIs之间的疗效差异尚不清楚。
不同代EGFR-TKIs一线治疗后的耐药机制存在差异，三代EGFR-TKI的耐药机制复杂，高达60%的患者耐药后并未发现继发性突变或其他原因，耐药机制尚未明确（图1），使得三代EGFR-TKI耐药后的后线治疗充满挑战[2,6]。三代EGFR-TKI较为常见的耐药机制为MET扩增和C797S突变，联合抑制MET和EGFR或许是靶向三代EGFR-TKI耐药后MET扩增的一种治疗策略，然而指南中并未推荐除化疗外的其他后续治疗方案[1,2,6]。因此，三代EGFR-TKI用在一线治疗耐药后，后线治疗的标准将不可避免地以化疗为主。而一/二代EGFR-TKIs一线治疗耐药后，T790M突变率可达到50%~70%，奥希替尼已成为T790M突变的标准二线治疗药物[1,6]，可以较好地解决一/二代EGFR-TKIs的大部分耐药难题。
图1. 三代EGFR-TKI一线治疗后耐药机制
综上所述，尽管目前EGFR-TKIs用于晚期NSCLC患者的最佳治疗顺序尚无定论，但一/二代EGFR-TKIs较为明确的耐药机制和后线治疗策略为EGFR突变晚期NSCLC患者获得更长期的生存增强了信心，真实世界中关于EGFR-TKIs序贯治疗策略的探索也不断取得新进展。
EGFR TKIs序贯治疗研究现状
目前，比较EGFR-TKIs序贯治疗方案的临床试验数据较为有限[6]。值得注意的是，阿法替尼序贯奥希替尼（“2+3”）方案在EGFR突变NSCLC患者中显示出潜在的临床获益，并在GioTag研究和UpSwinG研究中为EGFR突变NSCLC患者带来了长生存。
GioTag研究[7]是一项在全球10个国家进行的观察性、多中心回顾性研究，也是全球首个在晚期NSCLC患者中评估靶向治疗顺序的真实世界研究，研究对象为：接受阿法替尼一线治疗的EGFR经典突变（Del19/L858R）患者耐药后发生获得性T790M突变后继续接受奥希替尼二线治疗的晚期NSCLC患者，结果表明，整体人群的中位OS为37.6个月，其中亚洲患者中位OS达到44.8个月，而Del19突变亚洲患者的中位OS达到45.7个月（接近4年）。
UpSwinG研究[8]是另一项在全球9个国家及地区进行的非干预性全球多中心研究，纳入了常规接受一线阿法替尼和二线奥希替尼治疗的EGFR经典突变（Del19 或 L858R）NSCLC患者, 大部分患者为亚洲人(61.8%)。结果表明，整体人群的中位 OS 为 36.5 个月，其中亚洲患者的中位 OS 最长，达42.3个月；而Del19突变亚洲患者的中位OS更是高达43.8个月，再次验证了Giotag的研究结果。
随着GioTag研究和UpSwinG研究的开展，越来越多关于EGFR-TKIs序贯治疗策略的研究正在探索中，德国的一项比较一线阿法替尼序贯奥希替尼和一线奥希替尼治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的随机、开放标签、Ⅳ期研究（NCT04413201）正在进行中。相似地，另一项旨在对比达可替尼序贯奥希替尼/化疗和奥希替尼序贯达可替尼/化疗的CAPLAND研究（NCT03810807）也在积极开展中[8]。正在进行的Ⅱ期APPLE研究（NCT02856893）将前瞻性评估一线吉非替尼序贯奥希替尼相比一线奥希替尼治疗的策略[6]。
亚洲人群中“2+3”序贯治疗新证公布，Del19突变患者的中位OS突破5年
2021年韩国肺癌学会（KALC）年会公布了GioTag研究和UpSwinG研究中亚洲EGFR突变患者接受阿法替尼序贯奥希替尼治疗的合并分析GioSwinG[9]结果。共计168例患者纳入该分析，其中多数患者为韩国人（52%）和日本人（21%）；10%患者来自于我国台湾地区。该研究的主要终点为TTF（定义为从第一次阿法替尼给药到最后一次奥希替尼给药或死亡的时间）；次要终点是OS、一线和二线治疗的持续时间。
研究结果显示，168例患者的中位TTF为30.0个月（阿法替尼14.5个月；奥希替尼11.1个月），中位OS为45.2个月，全部患者2年和3年的OS率分别为81%和63%（图2）。
图2. 整体人群的TTF（左）和OS（右）结果
亚组分析中，Del19突变患者的临床获益更优，全部109例Del19突变患者中位TTF为31.2个月，中位OS为63.5个月（超过5年）（图3）；其他各亚组患者的临床获益情况如图4所示。
图3. Del19突变人群的TTF（左）和OS（右）结果
图4. 各亚组的TTF和OS结果
该研究结果提示，阿法替尼序贯奥希替尼的“2+3”序贯治疗策略适用于EGFR突变的亚洲NSCLC患者，特别是Del19突变的患者。那么，如何在治疗之初鉴别出“2+3”序贯治疗的优势人群显得尤为重要。
探索“2+3”序贯治疗的适用人群
来自意大利的一项观察性回顾性研究[10]，对235例接受一代或二代EGFR-TKIs治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者进行分析，旨在找到获得性T790M突变的临床病理预测因子。其中，120例（51%）患者经液体活检或组织活检确认为T790M突变。
研究发现，年龄<65岁（P=0.019）以及Del19突变（P=0.015）与一线EGFR-TKI治疗反应良好（P=0.023）与疾病进展时出现T790M阳性突变显著相关。
而另外一项发表在2021欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上的一篇摘要[11]，则对真实世界中EGFR-TKIs一线治疗对于奥希替尼二线治疗的预后价值进行了探索。该研究共纳入2016至2020年间在四川大学华西医院接受治疗的198例伴EGFR-T790M突变的NSCLC患者，所有患者经EGFR-TKIs一线治疗耐药后接受奥希替尼二线治疗。
结果显示，EGFR-TKIs一线治疗的PFS是奥希替尼二线治疗疗效的预测因子（HR，95%：0.970，0.948~0.993；P=0.011）：与PFS短于13个月的患者相比，EGFR-TKIs一线治疗PFS长于13个月的患者接受奥希替尼二线治疗的预后情况更好（中位PFS：17.0个月 vs. 10.2个月；P=0.009）。
为了探索EGFR-TKIs最佳治疗顺序从而最终延长患者生存，真实世界GioTag研究和UpSwinG研究相继开展，最新的对于这两个研究的合并分析GioSwinG结果进一步表明，“2+3”序贯治疗策略适用于EGFR突变的亚洲NSCLC患者，特别是Del19突变患者。未来，对不同的序贯治疗方案的研究探索，有望找到最佳的EGFR-TKIs治疗顺序，为临床实践提供更加有力的证据。
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