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Lung Cancer 2022：间皮瘤新兴免疫治疗策略

2022年02月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

恶性胸膜间皮瘤(MPM)作为一种高侵袭性肿瘤，预后相对较差。在免疫检查点抑制剂(ICIs)出现之前，化疗一直是MPM的基石性治疗手段。随着Checkmate 743临床研究结果的公布，MPM正式进入到纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗时代，极大改善了MPM患者的临床预后。在这篇综述中，研究者描述了MPM的新兴免疫治疗策略及具体作用机制，期待有更多MPM患者能从免疫治疗中获益。

1. MPM：ICIs与其他免疫疗法

MPM是一种罕见的胸部恶性肿瘤，自2004年以来，培美曲塞联合铂类化疗一直是MPM的基石性治疗手段，中位生存期仅为1年左右。免疫治疗的出现极大改善了多个实体瘤的治疗现状，与此同时，免疫治疗也在MPM领域进行了一系列探索。CONFIRM随机III期临床研究证实，对于复发性MPM患者，相比于安慰剂，抗PD-1药物纳武利尤单抗可以显著改善患者临床预后。然而，PROMISE-MESO临床研究结果显示，相比于化疗帕博利珠单抗并未显示出无进展生存期(PFS)获益。最近，CheckMate743临床试验结果公布：相比于铂类药物化疗，抗PD-1抗体纳武利尤单抗联合抗CTLA-4抗体伊匹木单抗可以显著改善MPM患者总生存期（OS），成为MPM一线治疗新标准。

上述结果突出了ICIs与其他免疫疗法、靶向药物以及传统化疗联合使用以改善MPM预后的潜力。本文详细讨论MPM领域免疫治疗最新进展，并以具体作用机制为导向，以指导临床实践，切实给MPM患者带来临床获益。

2. MPM免疫调节

石棉是如何导致肿瘤产生的？肿瘤免疫微环境(TIME)形成机制与如何更好发挥免疫调节治疗潜力研究间皮瘤的发病机制至关重要。通过迁移到胸膜腔并与间皮细胞、免疫细胞相互作用，石棉纤维引起了慢性炎症。石棉纤维在胸膜腔内被巨噬细胞吞噬，而巨噬细胞又无法完全消化石棉纤维，最终导致活性氧(ROS)的产生。此外，石棉还可以通过DNA损伤和链断裂的方式对间皮细胞产生直接影响。间皮细胞和巨噬细胞可以通过释放炎症细胞因子和生长因子的方式大量吸引免疫和基质细胞，导致肿瘤发生（通过遗传和表观遗传机制）、发展。

就潜伏期而言，从石棉暴露到MPM确诊潜伏期长达30-40年。这种漫长的癌变过程结合肿瘤发生部位，是MPM对各种治疗产生耐药性的原因之一。肿瘤抗原呈递和T细胞激活两个抗肿瘤免疫反应机制的主要步骤导致了间皮瘤中ICI单药治疗的相互矛盾结果。

与肺癌和黑色素瘤等与致癌物暴露相关的肿瘤不同，二代测序(NGS)结果显示，MPM具有非常低的肿瘤突变负荷(TMB)。值得注意的是，目前可及的NGS方法无法覆盖肿瘤完整基因组的复杂性。Kosari等使用一种新的基因组方法来检测染色体重排导致的结构变异（由肿瘤连接负担定义），并将它们与转录组数据相结合，以优化适宜接受ICIs治疗的患者。结果显示，在抗原处理和呈递基因集表达的背景下，基因组结构变异与较高生存率密切相关，否则肿瘤连接负荷则与不良预后密切相关。这些发现突出了新抗原和异常自身抗原表达以及抗原加工、呈递对间皮瘤ICIs治疗反应的重要性。

由于T细胞受体(TCR)是由肿瘤内新抗原驱动的，反过来又由局灶性HLA丢失或抗原加工缺陷调节，研究者也因此质疑TCR克隆性/多样性可能与MPM中ICIs治疗的临床结果相关。与黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）等高TMB肿瘤抗肿瘤相反，免疫反应是由克隆TCR驱动，Forde与其同事的研究结果显示，免疫细胞库的多样性需要在MPM中建立有效的抗肿瘤免疫反应。值得注意的是，这些数据是在接受化疗联合免疫治疗的MPM患者中观察到的，化疗诱导的细胞死亡可能会影响TCR库，有效将抗原呈递给T细胞并使得特异性克隆扩增。一方面，这一结果阻止了研究者在单药ICI的治疗背景下推断结果；另一方面，为化疗联合免疫治疗可能有助于克服对检查点抑制的主要耐药性新机制见解铺平了道路（图1）。

图1 除了单纯ICI外，MPM的新兴免疫治疗策略

考虑到院内外患者的异质性，张等研究者揭示了基因组克隆结构调节免疫监视，结果显示，MPM患者携带更高的（与更高的T细胞浸润密切相关）亚克隆新抗原负担，并且，这可能是由于加强了肿瘤免疫监视的结果。与此同时，来自同一患者的不同肿瘤样本中免疫相关基因的表达发生了重大变化，以及TIME内免疫成分的差异浸润，这也提示个体化免疫治疗方法的必要性。
Alcala等学者通过对284例MPM患者的基因表达进行无监督的分析显示，样本符合连续表达谱的连续体，也表明进一步推进上皮样、肉瘤样和混合型MPM传统组织学分类的必要性。在这一过程中发现了两个不良预后的特异性分子谱：“热”不良预后谱，由高淋巴细胞浸润和高表达的免疫检查点和促血管生成基因组成；“冷”不良预后谱，伴随低淋巴细胞浸润。考虑到抗血管生成药物能够促进免疫细胞的分化和活性，同时靶向MPM中的免疫和血管系统，可能代表了在适当患者分层背景下的一种替代治疗策略（图1）。
由于单纯免疫检查点抑制剂治疗的有效率相对较低，MPM通常被认为是一种“冷”肿瘤。Awad等发现，PD-1和TIM3常存在共表达，提示联合治疗可能会改善PD-L1阳性和肉瘤样特定MPM亚型的抗肿瘤反应。值得注意的是，肿瘤淋巴引流区(TDLN)也可能在ICI治疗后抗肿瘤免疫应答中发挥关键作用。来自小鼠间皮瘤模型的数据表明，抗肿瘤T细胞免疫也可以通过选择性地减轻TDLN中的免疫抑制来增强，从而有效地控制远处肿瘤。上述结果表明，PD-1抑制主要发生在淋巴结等富含b7的环境中，而很少会发生在MPM等免疫抑制TIME中。

T细胞活化的V结构域Ig抑制因子（VISTA）是一种新的免疫调节受体，广泛表达于髓系和淋巴细胞上，VISTA的广泛表达使其相比其他免疫检查点拥有更高的非冗余活性，使VISTA成为一个非常具有前景的肿瘤免疫治疗靶点。VISTA是B7家族的一员，高表达于MPM细胞（在其他肿瘤中多表达于免疫细胞），并且与整体突变负荷无关，提示VISTA可能在某些MPM病例中发挥抑制抗肿瘤免疫反应作用。
Alay等学者通过从516个MPM样本中推断免疫细胞丰度发现了三个与预后相关的免疫簇。IG1（54.5%的样本）的特征是高辅助T细胞2和低细胞毒性T细胞表达，而IG3（8.5%）多为低T辅助细胞2和高细胞毒性T细胞表达，IG3患者可能从免疫治疗中获益更大。

除辅助T细胞和/或细胞毒性T细胞外，肿瘤细胞与免疫细胞之间的动态交叉反应也可促进或抑制肿瘤反应。调节性T细胞(treg)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)以及骨髓抑制细胞(MDSCs)在塑造MPM TME中发挥至关重要作用，它们的存在不仅应被视为预后生物标志物，而且应被视为ICI单药治疗的关键调节因子，因为这些细胞能够减弱效应T细胞和辅助T细胞的活性。MPM通常表现为较高的Treg丰度和较低的新抗原多样性。在小鼠间皮瘤模型中，在肿瘤植入前使用CD25消耗抗体或使用环磷酰胺耗尽Treg细胞后，肿瘤生长显著减少，存活率增加。

髓系抑制基因被认为是抗肿瘤免疫治疗临床成功或失败的一个重要因素。当与来自同一MPM组织的CD8+T细胞共培养时，粒细胞和单核细胞骨髓来源的抑制细胞(Gr-MDSC/Mo-MDSC)增殖均受到抑制，干扰素(IFNγ)产生进一步降低。此外，ROS、一氧化氮(NO)等成分表达增加，进一步增强了对T细胞的免疫抑制作用。

TAMs在MPM组织中相对富集，并且表型可塑，受局部微环境调节，在肿瘤发生发展以及MPM TIME抑制过程中发挥重要作用。TAMs可以分泌IL-6、IL-8、IL-10、CCL22等趋化因子和细胞因子，促进肿瘤的发生发展，最终促进TIME内Treg浸润。目前，针对TAMs提出二元分类：M1巨噬细胞显示抗肿瘤功能，而M2型巨噬细胞促进肿瘤发展。Ollila等学者发现，M2型巨噬细胞(CD163+CMAF+HLA-DRA1-)与更短的生存期之间存密切关联。

通过M-CSFR抑制减少TAMs可以降低间皮瘤小鼠模型的新生血管生成和腹水，但不增加CD8+T细胞的局部浸润。当靶向TAMs与树突状细胞(DC)疫苗联合应用时，在相同的小鼠模型中获得了更长的存活时间，同时CD8+T细胞数量和功能增加。这可能是由于通过耗尽TAMs，不仅免疫抑制受影响，而且免疫激活也被耗尽。这种异质性强调了如何最好地利用MPM的免疫反应来改善预后的重要性。

间皮瘤的另一个复杂因素是缺乏一种常见的肿瘤相关抗原(TAA)，而肿瘤能够根据环境不同表达以不同数量的肿瘤抗原。当细胞毒性T细胞反应针对某一抗原时，该抗原可能被肿瘤细胞下调，或克隆选择发生，随后对免疫治疗产生耐药性。这可能会降低目前在MPM中检测的多种肿瘤相关抗原靶向免疫治疗方法的有效性。

在这种情况下，肿瘤疫苗可能有利于提供肿瘤的完整抗原库，减少肿瘤逃逸的可能性，并诱导更广泛的免疫反应。启动（通过疫苗）和激活（通过主动和被动免疫治疗）抗肿瘤免疫反应是获得重要和持久抗肿瘤反应的关键，也是大多数MPM研究的重点。宿主内在因素研究也有助于更好地理解MPM和免疫共调节。目前而言，MPM代谢治疗研究一直在进行中，期待后续研究结果公布。

总之，采用更全面的视角，进一步识别遗传和病理生理过程，可能促进新的治疗组合开发，并最终使更多MPM患者从免疫治疗中获益。

参考文献

L. Cantini, I. Laniado, V. Murthy, D. Sterman, J. G.J.V. Aerts, Immunotherapy for mesothelioma: moving beyond single immune check point inhibition, Lung Cancer (2022), doi: https://doi.org/ 10.1016/j.lungcan.2022.01.016.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
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