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奥希替尼：从二线到一线，耐药机理图谱逐渐勾勒
在东亚和欧洲的肺腺癌（LUADs）患者群体中，表皮生长因子受体（EGFR）突变的概率分别为40%～60%和7%～10%。针对EGFR突变，小分子的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗可以给患者带来治疗结局和预后的显著改善。奥希替尼是不可逆的第三代EGFR-TKI，AURA3和 FLAURA研究，奠定了奥希替尼在EGFR突变的晚期NSCLC的二线和一线治疗地位。近期ADAURA研究结果显示奥希替尼在ⅠB～ⅢA期EGFR突变NSCLC辅助治疗中的无病生存期（DFS）亦取得了令人满意的结果。
尽管如此，患者在奥希替尼治疗之后依旧不可避免的出现耐药,其中EGFR C797S突变、MET扩增、HER2扩增和小细胞肺癌（SCLC）转化被认为是常见的获得性耐药机制，当然，仍有少数患者初始未能反应于奥希替尼，即还存在着奥希替尼的原发性耐药。由于奥希替尼治疗后的耐药机制复杂且异质，这给后续的治疗策略制定带来了巨大的挑战。根据美国国立癌症综合网络（NCCN）指南的建议，如果患者在使用奥希替尼治疗的过程中，出现原发病灶的快速增大、多发转移或者症状进一步恶化时，则应该更改治疗策略，目前后线标准治疗仍是含铂双药化疗。然而，同时进行肿瘤组织活检或者血液样本的基因检测以明确耐药机制是非常重要的。当前，系列的临床前和临床研究正在不断开展，以期能够开发出可以克服奥希替尼耐药的治疗手段。在此，本文将围绕奥希替尼耐药机制和潜在的治疗策略进行综述。
图1: 奥希替尼原发性耐药和获得性耐药的机制
原发耐药：初始获益欠佳人群的探索及策略
BIM缺失多态性和EGFR20外显子插入的NSCLC患者未能从奥希替尼中获得更佳获益。
BIM缺失多态性：BIM缺失在东亚人群中的占比约为12%～18%，该突变可以导致促凋亡BCL-2同源结构域3（BH3）的表达受损，抑制BCL-2蛋白的抗凋亡作用。目前，BIM缺失多态性是被认为是一代EGFR-TKI的原发耐药机制，而联合化疗能提高其客观缓解率（ORR）及无进展生存期（PFS）。同样，在体外研究中显示具备BIM缺失多态性的EGFR突变NSCLC细胞系对奥希替尼表现出了凋亡抗性，且在临床研究中显示，BIM缺失的患者接受奥希替尼治疗后的客观缓解率（ORR）较差（28% vs 52.5%，P=0.026），PFS较短（8.3个月 vs 10.5个月，P=0.031），因此，合并BIM缺失的患者在进行奥希替尼治疗时可能存在着低的治疗反应率。针对此类人群患者，奥希替尼联合化疗会是潜在获益的治疗策略，目前有尚多的Ⅰ期临床研究及临床前研究探索联合抗凋亡抑制剂如HDAC抑制剂、BCL-2/BCL-XL抑制剂，并展现初步的抗肿瘤活性效果。
EGFR20外显子插入：EGFR20外显子插入（EGFR 20ins）在EGFR突变患者中的占比约为4%～12%。EGFR 20ins的晶体结构不能对EGFR的ATP结合袋的结构造成直接影响，使其与EGFR-TKI的亲和力低。根据回顾性研究显示，接受奥希替尼治疗的EGFR 20ins患者的ORR和PFS分别仅为5%～6.5%和2.3～3.6个月。幸运地是，目前有大量临床研究针对这个特殊靶点，CLN-081、Poziotinib、Mobocertinib和EGFR/cMET双抗Amivantamab等药物临床研究正在进行中，其中，Amivantamab已于2021年5月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗接受铂类化疗期间或之后疾病进展的携带EGFR 20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。
继发耐药：“条条大路通罗马”
奥希替尼继发性耐药的机制主要包括EGFR依赖性（On-target）和EGFR非依赖性（Off-target）两大方向。
EGFR依赖性耐药机制（On-target）：EGFR C797S突变是其中最常见EGFR继发耐药的突变类型，在一、二线奥希替尼治疗中占比分别为0%～7%和14%～29%。EGFR C797S突变的机制是由于与三磷酸腺苷（ATP）结合的797密码子的丝氨酸取代了半胱氨酸，而奥希替尼被设计为与EGFR激酶结合位点C797共价结合，因此，该突变导致奥希替尼与EGFR的共价结合活性丧失，主要包括：EGFR突变／C797S、EGFR突变／T790M／C797S反式和顺式变异。其他EGFR依赖性耐药机制包括EGFR非经典点突变主要包括：18号外显子的G719A、L718Q/V、G724S，20号外显子的E758D、M766Q、S768I、L792H/V、G796S/C、C797G、V802I以及21外显子的V834L。此外，获得性的EGFR 20ins和EGFR扩增伴随亦是奥希替尼的获得性耐药机制。EGFR C797S突变的治疗策略多样化，，当EGFR突变合并C797S，不伴随T790M的情况下，能获益于一代EGFR-TKI。一代+三代EGFR-TKI可作用于EGFR突变／T790M／C797S反式变异。EGFR突变／T790M／C797S顺式变异处理较为棘手，布加替尼联合抗EGFR单抗较单纯化疗显示出更佳的抗肿瘤活性，作为可选策略。同时，也有奥希替尼联合抗血管生成治疗达到长期PFS的案例报导。目前，TQB3804, BJ-04-125-02, JND3229等四代EGFR-TKIs被认为是突破C797S继发耐药的有力药物。
EGFR非依耐性耐药机制 (Off-target)主要包括旁路信号通路改变、下游信号通路改变以及病理学转化。
旁路信号通路改变：MET扩增是最常见的机制，在奥希替尼一线、二线治疗中的占比分别为7%~ 15%和5%~ 50%，该机制以EGFR非依赖性的方式致ERBB3的磷酸化和下游PI3K/AKT信号通路的激活导致奥希替尼耐药。与之相比而言，MET 14号外显子跳跃的发生几率较低。针对MET扩增的继发耐药，ⅠB期的TATTON研究表明，奥希替尼联合MET抑制剂（赛沃替尼）显示其抗肿瘤活性。真实世界研究提示奥希替尼联合克唑替尼也可为应对策略。HER2扩增在奥希替尼一、二线治疗中的占比分别为2%和5%，少见的HER2 16号外显子跳跃被认为是奥希替尼耐药的机制。针对HER2基因变异引起的继发耐药，目前缺失良好的共识。NCCN指南将HER2-抗体偶联药物如T-DM1、T-DXd作为HER2突变NSCLC的可获得靶向药物，但在EGFR-TKI继发耐药中的应用缺少临床的验证。驱动基因融合亦是奥希替尼的耐药机制，主要包括：ALK、RET、ROS1、以及NTRK 融合，占比约为1%~ 10%，驱动基因融合可以持续的激活EGFR-TKI所抑制的下游通路，导致奥希替尼耐药，奥希替尼联合相应靶点的治疗药物如ALK抑制剂（克唑替尼、阿来替尼）、ROS1抑制剂（克唑替尼）及RET抑制剂（普拉替尼），均在文献中有相应报导具有良好反应。
下游信号通路改变：MAPK-PI3K信号通路和细胞周期基因是EGFR所激活下游信号通路。MAPK-PI3K信号通路的获得性耐药改变主要包括BRAF V600E（3%）、KRAS突变（3%~8%）以及PI3KCA突变（4%~11%）和融合（5%）。PIK3CA突变／扩增，可以激活PI3K通路，并且亦可以与其他驱动基因共存导致奥希替尼的耐药。细胞周期基因所致的奥希替尼耐药占比约为10%~12%，主要包括cyclin D1、cyclin D2、cyclin E1、CDK4、CDK6的扩增和CDK2A的突变。针对下游通路改变介导的继发耐药，BRAF突变既是致癌突变也是获得性耐药突变，潜在的治疗策略包括：奥希替尼＋达拉非尼＋曲美替尼、奥希替尼＋Vemurafenib；KRAS G12X突变被认为是原发驱动基因改变，其相应靶向药物Sotorasib针对KRAS G12C突变的NSCLC患者，一被美国FDA批准上市，尚未见其在EGFR-TKI耐药患者的应用。
病理学转化：主要是NSCLC向小细胞癌（SCLC）、鳞状细胞癌（SCC）以及上皮间充质转化（EMT）。在一代的EGFR-TKI治疗中，SCLC的转化被认为是奥希替尼内在的耐药机制，从而影响预后。奥希替尼的治疗后发生SCLC的概率与一代EGFR-TKI类似，占比约2%~15%。继发SCC转化概率约为7%~9%，EMT转化较为少见。组织学为基准的化疗方案目前仍是对病理学转化的主要策略，如依托泊苷＋铂类化疗或紫杉醇+铂类化疗。
图2: 奥希替尼耐药后的应对策略
联合治疗：耐药机制未知，1+N治疗模式探索
对于30%-50%的患者，尽管重活检及基因检测后，仍不能明确其耐药机制。对于此类患者，临床试验是可推荐的途径，临床研究方向集中在联合治疗。
化疗联合治疗：EGFR-TKI耐药后线化疗是否继续联合TKI，是一个值得讨论的问题。III 期随机对照试验（RCT） IMPRESS 研究表明，进展后继续吉非替尼联合化疗与单一化疗并没有改善PFS。一项回顾性研究表明 T790M 阳性奥希替尼难治性患者接受奥希替尼联合化疗的比单纯化疗取得更好的 OS。与IMPRESS 研究类似，COMPEL研究（NCT04765059）正在进行中，旨在探索一线奥希替尼进展后持续奥希替尼联合化疗与单一化疗的疗效差异。
抗血管生成联合治疗：在一项 1/2 期研究中，奥希替尼联合贝伐单抗的一线治疗达到了80% 的ORR和19 个月的中位PFS。联合治疗作为一线治疗的III期研究正在进行 (NCT04181060)。一项回顾性研究显示，奥希替尼联合阿帕替尼可改善奥希替尼耐药NSCLC 患者的ORR 和DCR。
免疫治疗联合治疗：ImPower150显示，在EGFR-TKI进展患者中，与化疗相比，阿替丽珠单抗联合化疗并未改善PFS，仅在免疫+化疗+贝伐珠单抗的四联疗法中观察到了PFS的改善。TATTON 研究提示，奥希替尼与度伐利尤单抗的联合，并未对患者产生协同抗肿瘤作用，反而会引起较高的间质性肺炎发生率。KEYNOTE-789 III期RCT研究旨在探索培美曲塞和铂类化疗联合或不联合帕博丽珠单抗治疗EGFR阳性耐药患者，包括奥希替尼一线/二线耐药，其临床研究公布将会带来临床的指导意义。
未来展望：黎明破晓，曙光已至
总之，现在奥希替尼耐药机制已逐渐清晰，但依旧亦存在着需要进一步探索的机制。对于奥希替尼耐药的患者，再次活检及基因检测是十分重要的，以指导后续的治疗策略。目前对奥希替尼耐药的应对策略主要是marker-driven的方式，即针对精准的耐药机制采取精准的治疗。奥希替尼联合其他驱动靶点治疗初显锋芒，后线免疫治疗疗效等待随机对照临床研究报道，四代EGFR-TKI被给予希望与期待。相信当前已开发出系列的克服奥希替尼耐药的治疗手段，待临床研究验证，进一步应用于临床。
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