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中国创新药“出海”之路：信迪利单抗BLA的艰辛历程

2022年02月11日

来源：肿瘤资讯

信达和礼来合作的信迪利单抗是第一个以大瘤种（肺癌）一线适应症，在FDA先前的支持鼓励下，按照美国351(a)创新生物药路径申报FDA上市的中国PD-1单抗。作为中国创新药“出海”的先行者，信迪利单抗生物制品许可申请（Biologic License Application，简称BLA）在与FDA正式召开的药物咨询委员会（ODAC）会议上受挫。委员会以投票形式表示，ORIENT-11临床试验在单一外国国家开展，需要补充额外数据，以证明信迪利单抗在美国人群中的适用性。这将直接影响3月FDA对信迪利单抗BLA的最终决定。正如前FDA审评专家王亚宁评价：FDA的风向已发生变化，美国很有可能出于临床资源和竞争格局的考虑，不鼓励中国PD-1/PD-L1抑制剂进入美国。

画风突变：FDA态度重大转变

早在2018年，美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur医学博士多次访问中国并参与业界交流，对中国创新药企表示很大的关注。在被问及FDA是否会接受仅有中国临床数据的新药上市申请时，他曾表示肯定，同时也明确表达了FDA对低成本的PD-1/PD-L1抑制剂的欢迎态度。在2019年美国癌症研究协会（AACR）年会期间的“东西交融：中国制药公司探索西方市场”论坛上，Pazdur博士再次向中国创新药抛出了“橄榄枝”，并明确表示如果数据是高质量的，FDA 将“接受仅有中国患者的数据”批准药物。尽管一定程度上出于药物可及性和可负担性的考虑，但仍可以看到，美国监管部门对此类研究数据的申报还是持积极态度。受到这一态度的鼓舞，国内创新药企逐渐尝试走上“出海”之路，信达与礼来合作的信迪利单抗肺癌一线适应症申请正是在此期间递交，并在2021年5月被FDA正式受理。后续还有超过25个完全或主要基于中国数据的新药向FDA递交了上市申请。

然而，近半年多来，FDA的态度发生了重大转变。Pazdur博士数次公开发言中就透露出，在ODAC会议之前FDA对仅以中国数据申报就存在较大争议。就在近期（2022年2月4日），Pazdur博士和FDA肿瘤学2部主任Harpreet Singh博士在《柳叶刀·肿瘤学》杂志上发表评论：“只有跨区域临床研究（multi-regional clinical trial，MRCT），而非单一国家数据，才是跨越全球药物开发和监管协调的桥梁。信迪利单抗非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的BLA不是一个孤立的案例，而是反映了越来越多的基于或主要基于中国临床数据（至少有25个来自中国的药物，计划提交审批或目前正在审查）的申请。” 紧接着2月5日Pazdur博士在BioCentury的采访中明确承认了他的观点相比两年前有较大改变，并且解释为“由于新冠病毒、临床试验的种族和种族多样化的需求，以及国会要求在临床试验中有更好的代表性，世界已经发生了巨大的变化”。此次ODAC会议从规则和政策方面探讨是否需要额外数据以证明对美国人群的适用性。这对中国正在美国提交申报的PD-1/PD-L1抑制剂或其他创新产品都将产生极为重要的影响。

今非昔比：FDA审批标准进一步缩紧

针对信迪利单抗非鳞非小细胞肺癌的BLA，FDA对于信迪利单抗的药物质量、疗效和安全性持认可态度，FDA公开的审批材料中没有任何质疑临床数据质量和完整性的问题。提出的问题主要是出于政策层面的考量，即ORIENT-11是单一中国人群临床研究得到的数据，不符合国际多中心临床试验的要求，也不适用于美国患者人群和美国医疗实践。

除了非国际多中心临床研究不能代表美国人种多样性外，FDA对ORIENT-11研究设计的考量主要有两个方面。其一，ORIENT-11 研究的主要终点是无进展生存期（PFS），而非总生存期（OS）。不可否认，免疫治疗时代，多个关键研究均选择了PFS和OS作为共同主要研究终点，然而我们也看到，FDA行业指导意见“Clinical Trail Endpoints for Approval of NSCLC Drugs and Biologics”也提出，如果PFS临床效果显著，是可以被作为主要临床终点的，FDA既往的审批中也有先例。比如，同样是免疫检查点抑制剂，帕博利珠单抗基于KEYNOTE-024的主要研究终点PFS，获FDA批准用于PD-L1≥50%的无EGFR/ALK突变晚期NSCLC一线治疗；阿替利珠单抗基于IMpower010研究的主要研究终点无病生存期（DFS），获FDA批准用于PD-L1≥1%的II-III期NSCLC的辅助治疗。

在国内，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》中也指出，随着治疗手段的丰富，以OS作为主要研究终点增加了评价难度，因此，单独PFS或PFS与OS共终点可被接受作为初治晚期NSCLC注册研究的主要终点。ORIENT-11将PFS定义为主要终点，OS定义为次要终点。中期分析结果显示：PFS的风险比（HR）0.48，mPFS试验组和对照组8.9 个月 vs. 5.0个月，OS HR为0.61。随着随访时间和事件数的进一步成熟，最新分析结果显示：PFS的风险比（HR）0.49，mPFS试验组和对照组9.2个月 vs. 5.0个月；OS HR为0.65，证实了优异的临床疗效。目前国内获批肺癌适应症的PD-1/PD-L1单抗基本都以PFS为主要研究终点。

FDA提到的另一点是ORIENT-11的研究对照组为培美曲塞联合铂类，而FDA要求应采用美国2018年8月已批准的帕博利珠单抗作为标准治疗对照。事实上，由于中美审批的时间差，帕博利珠单抗（KEYNOTE-189）在2019年3月才在中国获批一线治疗非鳞状非小细胞肺癌，进口药物从批准到进院还要经过3~6个月漫长时间。帕博利珠单抗（KEYNOTE-189）在2020年才被纳入《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》作为I级推荐，且价格十分昂贵，当时不具有可及性。ORIENT-11研究于2018年8月正式启动，对照组选择了当时一线治疗非鳞状非小细胞肺癌的标准疗法——培美曲塞联合铂类，是符合国内临床实践的。目前为止，全世界所有治疗一线肺癌的获批PD-1/PD-L1抑制剂，包括美国获批的四款，其一线注册临床研究的对照组均为标准含铂化疗。即使在美国同一个适应症（一线PD-L1高表达NSCLC）研究中，帕博利珠单抗以KEYNOTE -024研究获批时，阿替利珠单抗的关键研究IMpower110还没有入组完成；西米普利单抗EMPOWER-Lung-1 研究甚至没有启动入组（而且该研究完全没有在美国入组），这些研究均采用化疗而非PD-(L)1头对头比较，结果都得到了FDA的批准。国内目前获批的同类药物也均采用化疗作为对照的设计。

一线制胜：老百姓用得起的高质量PD-1抑制剂

信迪利单抗在肺癌（鳞癌和非鳞癌）、胃癌、肝癌、食管癌四大癌种的一线治疗中均达到III期临床终点，基于优异的临床疗效和良好的耐受性，已有四个适应症获批上市并被纳入国家医保。

“筚路蓝缕创新业，不忘初心再起航。” 此次BLA的申报，不仅仅是信达、礼来合作的信迪利单抗“出海”的第一次尝试，更是中国创新生物药“出海”的试水和突破。虽然“出海”之路漫长且坎坷，但正如前述，FDA正面临超过25个完全或主要基于中国数据的新药申请（即将递交或正在审评中），此次也是FDA借ODAC平台向公众阐明监管规则，讨论这类研究和药物在美国上市的标准。信迪利单抗第一个接受ODAC会议审议，成为了中国民族创新药行业的试金石，为中国生物制药整个行业积累了宝贵经验。希望行业能借鉴信达今天的经验，不断尝试、不断努力。我们一起让中国创新生物药走出国门，让高质量的生物药造福全球患者。

责任编辑：Marie
排版编辑：YJK