NSCLC的EGFR受体存在多种类型突变，明确每种类型突变的EGFR-TKIs获得性耐药模式和耐药机制的不同，对于指导治疗具有重要意义。
这项meta分析首次对EGFR-TKIs治疗的不同EGFR 19del亚型患者的生存结果和获得性T790M突变频度进行了分析，结果显示从E746开始缺失的患者（E746del，通常为E746_A750del）采用EGFR-TKIs治疗后有更好的OS，E746_A750del患者倾向于PFS更长、获得性T790M突变频度更高。由于L747del亚型一代或三代EGFR-TKI治疗后生存相对较差，未来应对其进行个体化治疗的探索。
此外推荐NGS作为致癌驱动基因突变的检测方法，因其能提供更多关于亚型和共存突变的详细信息，有助于药物选择。
研究背景
表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的致癌驱动突变，其发生频度与种族相关（亚洲人20-76%，白人3-42%，欧洲人6-41%，非洲人12%）。精准医疗时代，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是EGFR敏感突变晚期NSCLC的标准一线治疗，包括一代EGFR-TKIs吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，二代达可替尼和阿法替尼，三代奥西替尼。根据FLAURA研究结果，NCCN指南推荐奥西替尼为优选一线EGFR-TKI，因为奥西替尼较一代EGFR-TKIs显著改善患者总生存（OS），但预设分层的亚洲亚型并无OS获益（风险比[HR]=0.995）。因此在中国一代或二代EGFR-TKIs后序贯使用奥西替尼也是临床常用治疗模式，因为经济成本也是重要的考量因素。
各种EGFR突变中，19外显子框内缺失（19del）最常见，发生率约44%，其次是21外显子L858R 突变，发生率约41%，其他不常见突变有G719S、 L861Q等。已有研究表明，与L858R或罕见突变相比， 19del患者预后更好。19del包含大量的分子变体如框内缺失、替代和插入，最常见亚型是E746_A750del，属于E746del亚型（从E746开始缺失），占所有变体60%以上，其他常见亚型包括L747_T751del和L747_P753delinsS（从L747开始缺失，结束于P753，并有一个丝氨酸插入），约占变体的7.7%和6.1%，近年发现了更多的EGFR 19del亚型。19del亚型有几种分类方法：按照起始缺失位置分类（E746del，从E746缺失；L747del，从L747缺失）；按照常见类型（E746_A750del）和不常见类型分类；按照核苷酸缺失长度分类（15个核苷酸缺失[15n-del]，18个核苷酸缺失[18n-del]，或其他）；按照是否存在氨基酸插入/替代进行分类。EGFR 19del亚型不仅在分子结构上存在差异，在患者特征和预后方面也存在差异。几项研究报道，EGFR 19del亚型与EGFR-TKIs治疗时不同的临床结果和不同的耐药模式相关。然而既往研究结果并不一致，因此有必要对19del亚型和相关临床结果间的关系进一步评估。
一代或二代EGFR-TKIs仍是EGFR突变晚期NSCLC重要的一线治疗选择，特别是在中国，因此TKIs获得性耐药模式和耐药机制对后续治疗决定和生存预后具有重要影响。T790M突变占获得性耐药机制的50-60%，是最常见的耐药模式，三代EGFR-TKI奥西替尼可克服该突变所致耐药。与其他获得性耐药模式（如间充质-上皮转化扩增和小细胞转化）相比，T790M突变预示更好的生存结果。既往研究发现，一代或二代EGFR TKI治疗后，19del患者T790M突变频度高于L858R患者，而且不同19del亚型的T790M突变频度也存在差异。这项荟萃分析旨在探讨EGFR 19del亚型、生存结果和获得性T790M突变频度之间的关系。
研究方法
系统搜索网络数据库，合格的研究应是比较不同EGFR 19del亚型EGFR-TKIs治疗后的临床结果。研究终点包括无进展生存（PFS）和总生存（OS）的风险比（HR），客观缓解率的危险度（RR），获得性T790M突变频度。
研究结果
这项meta分析共纳入11项回顾性研究和1项前瞻性研究，包括1630例EGFR 19del NSCLC，多数研究来自亚洲。这些研究中的19del亚型分类方法并不相同，从E746开始缺失患者的OS显著优于从L747开始缺失的患者（HR，0.79，95% CI：0.65-0.96，P=0.019），并有相对更长的PFS，但不具显著性差异（HR，0.86，95% CI：0.69-1.06，P=0.160）。E746_A750del（最常见19del亚型）患者一代或二代EGFR-TKIs 治疗时，获得性T790M突变频度更高（RR 0.76，95% CI：0.64-0.89，p=0.001）。E746_A750del亚型与其他不常见亚型相比或15n-del亚型与其他亚型相比，PFS均无显著性差异。
讨论
这项meta分析旨在探讨EGFR-TKIs治疗的不同EGFR 19del亚型患者的获得性T790M突变频度，但目前还不清楚是基于疗效还是生物学方法对EGFR 19del进行分型才更适合。研究搜索和分析了所有19del的分型方法，并试图找出不同19del亚型获得性T790M突变频度以及生存的差异。根据研究显示，19del突变主要按照三种方法进行分类：19外显子缺失起始密码子（如E746del和L747del）、缺失核苷酸数量（如15n-del或其他）和最常见亚型（E746_A750dell）与不常见亚型。结果发现，与L747del亚型相比，E746del亚型具有更长的OS、更长的PFS趋势、更高的获得性T790M突变频度。E746_A750del是最常见的19del亚型，获得性T790M突变频度明显高于其他19del亚型。这些结果表明，基于起始密码子缺失（E746del或L747del）的分类方法可能更具临床意义。为什么E746del患者生存更好还不清楚，研究尝试从三个方面来回答这个问题。
每个19del亚型分子构象结构的差异是解释不同19del亚型疗效差异的基础，但目前尚无明确的解释。据报道，与E746del相比，L747del更多伴有缺失或插入，这意味着L747del亚型可能更容易发生EGFR-TKIs耐药，因此生存结果较差。 L747_A750delinsP变体含有一个脯氨酸插入突变，其对一代EGFR-TKIs原发耐药，并已证明较其他19 del亚型的结果更差（mPFS：4.1个月和11.7个月，P<0.0001；mOS：14.1个月和47个月，P<0.0001）。一项回顾性研究中，纳入的L747_A750delinsP患者均采用厄洛替尼一线治疗，结合L747_A750delinsP细胞株结构性分析结果，作者认为，脯氨酸插入导致邻近的β1/β2富含甘氨酸环被破坏，药物结合能力受损，如厄洛替尼和奥西替尼，但阿法替尼并未受到影响。
关于药物敏感性的体外细胞研究显示，EGFR E746_A750del的EGFR-TKIs IC50最低，而且不同19del亚型对各种EGFR-TKIs表现出不同的敏感性。体外研究中，与一代和三代TKIs相比，二代EGFR-TKIs对难治性L747_A750delinsP 亚型更敏感。这项meta分析中，只有63例患者接受了阿法替尼治疗，远远少于一代EGFR-TKIs治疗患者。L747del患者是否可从二代EGFR-TKIs治疗中获益更多，还需进一步探索。
OS具有显著优势的E746del亚型患者可能会获益于后续使用更好药物的治疗。这项meta分析显示，E746del亚型，尤其是E746_A750del亚型获得性T790M突变频度高于不常见亚型，说明这些患者在后线治疗中更有可能使用奥西替尼治疗，该药可克服T790M耐药，改善OS。一项纳入200例患者的研究显示，继发T790M突变患者的OS显著长于无继发性T790M突变患者（未达到vs.27.8个月，95% CI：22.2-33.5，P=0.004）。既往研究发现，一代或二代EGFR-TKIs治疗后进展的19del NSCLC的EGFR T790M频度高于L858R NSCLC，这是19del患者OS优于L858R患者的主要原因，这项meta分析证实E746del 亚型也具有这种优势。一项回顾性研究中，奥西替尼治疗后携带T790M突变的E746del患者的C797S突变比例高于非E746del或L858R患者。此外研究还显示，奥西替尼耐药患者中，获得性C797S突变患者奥西替尼治疗的ORR显著高于无C797S突变患者（75.0% vs. 40.6%，P=0.007）。由于E746del亚型在后续获得性耐药中发生T790M和C797S连续突变的频度更高，因此可能导致更长的OS。与EGFR-TKI单药治疗类似，一线厄洛替尼+雷莫芦单抗治疗后疾病进展的患者，E746_A750del亚型患者获得性T790M频度高于不常见亚型患者。另有研究表明，一代或二代EGFR-TKIs暴露时间与获得性T790M频度正相关。一项回顾性研究的多因素分析显示，EGFR-TKI一线治疗的EGFR突变NSCLC患者中，PFS<6个月者发生T790M突变的可能性低于PFS≥6个月者。因此，E746del亚型患者暴露于EGFR-TKI时间越长，获得性T790M突变频度越高，生存也因此越长。
由于不同19del亚型的不同生存结果，迫切需要针对特定19del亚型选择最佳治疗。这项meta分析中，L747del亚型患者与E746de亚型患者相比，生存预后相对较差，二代EGFR-TKIs对于L747del细胞的分子构像结构和药物敏感性具有优势。然而此项meta分析纳入的研究中，不同EGFR 19del亚型的一代和二代EGFR-TKIs之间并无比较。虽然推荐EGFR 19del和L858R患者采用奥西替尼作为一线治疗，但缺少每个19del亚型的特异性结果。因此，需要进一步研究评估二代或三代EGFR-TKIs在各种EGFR 19del亚型中一线治疗的疗效。
EGFR突变检测方法多种多样，如聚合酶链反应（PCR）、突变阻滞扩增系统（ARMS）、二代测序（NGS）等。纳入这项meta分析中的多数研究使用PCR或NGS检测EGFR 19del亚型，ARMS法不能识别EGFR 19del的所有亚型，这可能会使一些具有罕见或未知亚型突变的患者无法接受EGFR-TKI治疗。NGS是首选检测方法，它能提供亚型和共存突变的详细信息，有利于药物选择。随着NGS的广泛使用，不同突变亚型患者的药物选择和临床结果将变得更加明晰。
Huang LT, Zhang sl, Han CB, et al. Impact of EGFR Exon 19 Deletion Subtypes on Clinical Outcomes in EGFR-TKI-Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Lung Cancer. 2022; doi:10.1016/j.lungcan.2022.01.014
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