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这类患者长生存不是梦！JCO披露KEYNOTE-158研究MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者长期随访数据

2022年02月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

子宫内膜癌是全球女性第二大常见妇科恶性肿瘤，晚期患者的一线治疗为铂类为基础的化疗，但一线治疗一旦失败，后续的治疗选择非常有限，因此晚期患者的5年OS率仅17%左右。值得庆幸的是子宫内膜癌中微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）发生率比较高，约为25%~31%，目前已经明确，MSI-H/dMMR是免疫治疗的优势人群。KEYNOTE-158研究先前报道的数据显示，帕博利珠单抗用于既往经治的不可切除或转移性MSI-H/dMMR非结直肠癌患者的客观缓解率（ORR）为34.3%。而针对KEYNOTE-158研究中入组的前49例MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者所做的初始报道显示，ORR为57%。凭借如此优秀的数据，美国FDA于2017年批准帕博利珠单抗用于既往治疗后进展且无标准治疗可用的不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者的治疗。

近日，美国俄亥俄州立大学詹姆斯癌症中心的David M. O’Malley博士及其临床研究团队在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）上报道了KEYNOTE-158研究中MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者（n=90）的长期随访（中位随访时间42.6个月）结果：ORR高达48%，且达到缓解的患者有68%缓解长达3年及以上，中位无进展生存期（PFS）为13.1个月，3/4年总生存率（OS）高达60%。

研究介绍

KEYNOTE-158是一项大规模、非随机、多队列、开放标签的Ⅱ期研究，旨在评估帕博利珠单抗用于治疗晚期不常见肿瘤的疗效和安全性。此次分析针对的是MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者。

MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者来自于KEYNOTE-158研究的2个队列：队列 D和队列K。前者纳入的是子宫内膜癌患者，无论MSI-H/dMMR状态如何；后者纳入的是排除了结直肠癌外的其他任何MSI-H/dMMR实体瘤患者。治疗方案为帕博利珠单抗200 mg每 3 周一次，共使用35 个周期。主要终点是独立中心影像学评审委员会根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）；次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

共有90例MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者入组，其中有48%既往接受过≥2线治疗，而且大部分（68%）患者之前接受过放疗。至本次分析数据截止时，90例患者中有79例接受了≥1剂帕博利珠单抗治疗且随访时间≥26周，纳入疗效分析人群。52例（58%）患者停止了研究治疗，18例（20%）完成了35个周期的帕博利珠单抗治疗，20例（22%）仍在继续接受研究治疗。帕博利珠单抗治疗的中位治疗持续时间为8.3个月。疗效分析人群的中位随访时间为42.6个月。

疗效惊艳：ORR 48%，≥3年DOR率68%，中位PFS 13.1个月，3/4年OS率60%

从疗效结果来看，还是非常惊艳的，ORR高达48%，其中包括完全缓解（CR）11例（14%），部分缓解（PR）27例（34%）。ORR在既往接受过1线和≥2线治疗的患者中分别为53%和44%（表1）。由于一线治疗进展后的子宫内膜癌患者可用的治疗选择非常有限，且根据既往研究的数据，子宫内膜癌二线化疗的ORR最多只有27%，帕博利珠单抗48%的ORR无疑给患者带来了新的希望。而既往接受过≤2线治疗的ORR更高，提示帕博利珠单抗应早期应用。

表1. 疗效分析人群的肿瘤缓解结果

6161644203235_.pic.jpg 此外，有14例（18%）患者达到疾病稳定（SD），其中13例为肿瘤缩小的SD。79例疗效分析人群的75例疗效可评估患者中，56例（75%）的靶病灶较基线时缩小（图1）。

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图1. 与基线相比的靶病灶变化

值得注意的是，在38例达到客观缓解的患者中，有21例在数据截止时仍处于缓解状态，其中11例CR的患者中有8例仍保持CR。帕博利珠单抗的疗效持续时间非常持久，中位随访时间长达42.6个月的情况下，中位DOR仍未达到，DOR≥1年和≥2年的患者比例分别为88%和73%，自≥3年后DOR率达到平台期，为68%（表1，图2）。

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图2. 肿瘤缓解持续时间。浅蓝色曲线代表95%CI

从生存结果来看，中位PFS 13.1个月，1年、2年及3/4年PFS率分别为51%、41%和37%（图3A）；中位OS仍未达到，1年和2年OS率分别为69%和64%，3和4年时OS率达到平台期，为60%（图3B）。鉴于晚期子宫内膜癌的长期生存率较低，这样的结果尤其令人鼓舞。

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图3. PFS（A）和OS（B）结果。浅蓝色曲线代表95%CI

安全性可控，长期随访无预期外不良事件发生

安全性方面，帕博利珠单抗毒性可控，长期的随访没有发现新的安全性信号。在所有接受治疗的患者中，治疗相关不良事件发生率为76%，其中3~4 级发生率为12%，无致死性治疗相关不良事件发生。28%的患者发生免疫介导不良事件或输液反应，其中3~4 级为7%，无致死性事件发生。研究中仅7%的患者因不良事件停药。

PD-1/PD-L1单抗为MSI-H/dMMR子宫内膜癌治疗打开了一扇新窗户

从KEYNOTE-158此次报道的结果来看，帕博利珠单抗为MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌患者带来了长久的深度缓解，近半数患者可以获客观缓解，约2/3的患者缓解持续时间长达3年以上，且未发现新的不良事件，提示安全性可控。

在帕博利珠单抗之外，其他PD-1/PD-L1抑制剂也展现出对MSI-H/dMMR晚期或复发性子宫内膜癌的有效性，如PD-1抑制剂dostarlimab，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗、avelumab等，其中dostarlimab已凭借其Ⅰ期GARNET研究的数据，获FDA加速审批上市，用于既往经治的复发或晚期dMMR子宫内膜癌患者的治疗。

此外，对于微卫星稳定的子宫内膜癌患者，免疫与靶向联合也已崭露头角，如KEYNOTE-146研究中入组的经治患者未区分MSI状态，帕博利珠单抗与仑伐替尼联合的“可乐组合”的ORR、DOR、PFS和OS数据都非常优秀，基于该研究的结果，“可乐组合”已获FDA批准用于非MSI-H/dMMR的经治晚期子宫内膜癌患者。而且相较于传统的化疗药，这一组合在Ⅲ期的KEYNOTE-775研究中体现出了显著的疗效优势。

免疫治疗百花齐放的新时代，晚期子宫内膜癌治疗正走在充满希望的春天里！

参考文献

O'Malley DM, Bariani GM, Cassier PA, et al. Pembrolizumab in Patients With Microsatellite Instability-High Advanced Endometrial Cancer: Results From the KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2022 Jan 6:JCO2101874. doi: 10.1200/JCO.21.01874. Epub ahead of print. PMID: 34990208.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire