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IFCT-1703 R2D2研究：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛或可考虑作为HER2突变晚期NSCLC的一种治疗选择

2022年01月28日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

人表皮生长因子2（HER2）突变发生在大约1%-2%非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2突变NSCLC的靶向治疗用药多数来自HER2突变乳腺癌治疗用药的外推使用，而HER2突变乳腺癌最有效的治疗策略之一是将二种HER2抗体帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与乳腺癌和肺癌的标准化疗药物多西他赛联合进行治疗。假设该三联治疗可能对HER2 突变NSCLC同样有效，基于此进行了一项开放式IFCT-1703 R2D2 II期研究以明确该联合治疗的安全性和有效性，结果显示HER2突变确实可作为NSCLC治疗靶点，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛的联合治疗具有可行性，可考虑将其作为HER2突变NSCLC的治疗选择之一。

研究背景

分子基础研究揭示了肺肿瘤发生过程中各种关键调控途径的异常，特别是控制细胞生存和增殖的关键驱动突变。HER2（erbB-2/neu）是erbB受体酪氨酸激酶家族成员，ERBB2基因编码的HER2是重要的增殖驱动因子，通过磷酸肌醇3激酶/AKT激酶（PI3K-AKT）和丝裂原激活的细胞外信号调节激酶/细胞外信号调节激酶（MEK-ERK）激活下游信号通路。HER2并无已知配体，主要通过同源二聚或与HER家族其他成员异源二聚激活。乳腺癌中HER2过表达或基因扩增与曲妥珠单抗敏感性相关。HER2突变主要是外显子20插入，导致受体结构性活化，进而激活下游AKT和MEK。根据选择标准，发现NSCLC的HER2突变已有一段时间，但由于其罕见且与扩增和过表达相混淆，相关前瞻性研究很少。非特异性酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如来那替尼、阿法替尼、拉帕替尼和达可替尼，虽然具有很好的治疗结果，但副作用却不可忽视。回顾性研究显示，HER2抗体可能会更有效地靶向HER2突变肺癌。最近，偶联抗体抗体偶联物如曲妥珠单抗-emtansine（T-DM1）和曲妥珠单抗-deruxtecan（T-DXd）显示了50%的治疗缓解率，但目前尚未批准用于HER2突变NSCLC的治疗。

研究方法

IFCT 1703-R2D2是一项多中心、非随机II期研究。患者为HER2突变晚期NSCLC，一线含铂治疗后疾病进展。帕妥珠单抗负荷剂量为840mg，其后为420mg，曲妥珠单抗负荷剂量为8mg/kg，其后为6mg/kg，多西他赛75mg/m²，每3周。主要终点是客观缓解率（ORR），其他终点包括缓解持续时间、无进展生存（PFS）和安全性。

研究结果

共纳入45例患者接受治疗，中位年龄64.5岁（范围31-84），35%为吸烟者，72%为女性，15% ECOG评分为2，30%有脑转移。ORR为29%（n=13）（图1），疾病稳定58%（n=26）。中位PFS为6.8个月（95% CI，4.0-8.5）（图2和3），证实缓解（n=13）患者的中位缓解持续时间11个月（95% CI，2.9-14.9）。64%患者发生3/4级治疗相关不良事件，没有患者因为毒性而停止治疗。最常见的≥3级治疗相关不良事件是中性粒细胞减少（33%）、腹泻（13%）和贫血（9%）。

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图1 （A）ORR瀑布图；（B）ORR泳图

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图2 （A）PFS；（B）OS

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图3 PFS森林图

讨论

这项研究首次报告了广泛用于HER2阳性乳腺癌治疗的方案，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛联合治疗HER2突变肺癌的结果。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗均针对HER2受体，但结合于受体上的不同表位，二者联合治疗HER2过表达疾病的潜在机制之一是二者的作用模式互补。乳腺癌的III期CLEOPATRA研究中曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛联合治疗患者的中位PFS明显优于安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛治疗患者（风险比0.62）。更新结果还显示，三联治疗提高中位OS至56.5个月。二组的安全性（包括心脏）相似。

这项研究显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗患者的ORR为29%，PFS为6.8个月，缓解持续时间为10个月。ORR低于最初假设，这项研究中只有13例患者获得缓解，而研究预先规定只有当42例患者中有≥14例患者获得缓解时才能拒绝零假设。虽然如此，还是应当根据该患者群体的数据进行具体分析。

不论分子状态如何，对于既往接受过治疗的患者，不论分子状态如何，紫杉类药物单药或与抗血管生成药物（雷莫芦单抗或贝伐单抗）联合是标准治疗。这项研究的结果优于REVEL研究（OR为23%，PFS 为4.5个月）和ULTIMATE研究（ORR 为22%，PFS 为5.4个月）结果。此外雨伞研究（MyPathway）专门评估了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗HER2扩增或过表达患者的疗效，ORR为28%，但NSCLC患者只有13%（2/16例），因此我们认为该三联治疗较其他组合或无化疗组合具有更好的疗效。最初致力于HER2突变NSCLC的研究主要是回顾性研究，这些研究表明HER2突变可能是药物治疗的合适靶点，但未能确定最佳治疗方法。迄今为止最大的回顾性研究报告了曲妥珠单抗+化疗治疗的很有前景的结果；另有回顾性研究表明，HER2突变腺癌阿法替尼单药治疗有获益，但在Dziadziuszko等的前瞻性研究中未能证实阿法替尼的抗肿瘤活性；另对一项研究中的对HER2突变或扩增患者的评估显示，达可替尼治疗的PFS为3个月，只有3例患者存在明确的客观缓解（12%）；一项大型篮子研究中，7例接受拉帕替尼治疗患者则未观察到治疗反应；一项II期临床研究评估了来那替尼单药或与替西罗莫司联合治疗的疗效，结果显示联合治疗的RR为21%，PFS持续时间为4个月；最近对特定TKIs也进行了研究，波齐替尼是选择性抑制剂，靶向HER2和EGFR外显子20插入，其治疗HER2外显子20突变NSCLC的ORR为50%（6/12例部分缓解）；Zhou等的II期研究中，60例接受吡咯替尼治疗患者的缓解率为30%，PFS为6.4个月；波齐替尼的另一项单臂临床研究中，30例NSCLC的缓解率为27%，PFS为5.5个月。

最近抗体药物偶合物T-DM1显示出很有前景的治疗结果，在一项篮子研究中，18例T-DM1治疗患者的ORR为44%，PFS为5个月，最近更新的缓解率为51%。另抗体药物偶合物T-DXd（DS9201或T-DXd）显示出迄今为止最好的治疗活性，ORR为55%，缓解持续时间更长（PFS为8.2个月）。总体而言，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛的的治疗结果与多数TKIs相比更具优势，但略逊于T-DXd。抗体药物偶合物的优势可能源于其特殊的作用机制。Li等对患者衍生的异种移植物模型的研究证明，HER2泛素化和内化（而非过表达）是T-DM1和T-DXd的内吞作用及产生疗效的关键机制。这些结果在其他类型肿瘤中也有报道，如乳腺癌和胃癌。

这项研究中的三联治疗组合在HER2抑制剂领域的地位仍有待进一步确定，虽然其疗效可能不如T-DXd，但帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛联合治疗广泛用于乳腺癌治疗，其毒性众所周知，更重要的是该三联治疗并无间质性肺病不良反应报告，当然T-DXd治疗所致的间质性肺病为限制性毒性，发生率11.9%。对于HER2突变NSCLC这种罕见疾病，有多种治疗选择很重要。

总之，这项研究证实HER2突变在NSCLC确实可作为治疗靶点，应该进行系统筛查。靶向HER2的抗体药物偶合物似乎是这类患者的最佳治疗策略，但曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛的联合治疗看起来可能仍具有可行性。

参考文献

Mazieres J, Lafitte C, Ricordel C, et al. Combination of Trastuzumab, Pertuzumab, and Docetaxel in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Mutations: Results From the IFCT-1703 R2D2 Trial. J Clin Oncol. 2022;JCO2101455. doi:10.1200/JCO.21.01455

责任编辑：肿瘤资讯-Shirley
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

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