ALK重排，基因图谱，塞瑞替尼，BRAF V600E，达拉非尼，曲美替尼
1. ASCEND-1研究中ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC）患者的基因图谱和对塞瑞替尼的应答[1]
Genetic landscape of patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (NSCLC) and response to ceritinib in ASCEND-1 study
Tan DS, et al.（通讯作者：Shaw AT）
Lung cancer (Amsterdam, Netherlands)
IF = 4.599
为了更好地理解塞瑞替尼应答的基因决定因素，研究使用ASCEND-1研究中接受 ≥ 300 mg塞瑞替尼治疗的间变性淋巴瘤激酶重排（ALK+）非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤活检标本进行探索性分析。
ASCEND-1是一项在ALK抑制剂（ALKi）初治或ALKi经治的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者中研究塞瑞替尼（空腹）的开放性、多中心、Ⅰ期、剂量递增和扩展研究。使用靶向295个基因的Foundation Medicine panel通过新一代测序（NGS）测定活检样本。体细胞突变与临床结局相关（截止日期：2014年04月14日）。共有285例ALK阳性NSCLC患者接受了剂量 ≥ 300 mg的塞瑞替尼治疗。
研究共收集来自85例患者【ALKi经治（n = 54）；ALKi初治（n = 31）】的NGS数据，其中57份数据在患者接受于任何ALKi治疗前收集。在14/85例患者中NGS未检测到ALK重排；这些ALK NGS阴性病例中有几例存在其他驱动因素，例如EGFR突变。在71份经NGS证实的ALK重排的活检样本中，最常检测到的重排为EML4-ALK变体1（V1）和EML4-ALK V3【分别为36.6%（26/71）和32.4%（23/71）】。8/21例ALKi经治患者（6例经克唑替尼治疗，2例经克唑替尼序贯阿来替尼治疗）在塞瑞替尼治疗前1-14天采集的活检样本中检测出携带ALK TKD点突变。除1例G1202R点突变患者之外，所有患者均从塞瑞替尼治疗中获得临床获益。在14例ALKi初治患者中，塞瑞替尼对几乎所有患者均有效，包括1例同时携带ERBB4和HGF扩增的患者。
该探索性研究强调了NGS对理解塞瑞替尼应答和耐药的潜在作用。研究还表明，塞瑞替尼对ALKi经治患者中发现的几乎所有ALK耐药突变均有效。试验登记：ClinicalTrials.gov, NCT01283516。登记日期：2011年01月26日
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01283516PMID：34890832
点评专家
附属一院呼吸危重症医学科主任
肺部疾病诊疗中心主任
全国首批呼吸专科医师培训基地主任
中华医学会呼吸病分会全国常委
中国医促会胸部肿瘤分会副主委
浙江省医师协会呼吸医师分会会长
浙江省医学会呼吸病分会前任主任委员
浙江省抗癌协会肺癌专业组副主任委员
ASCEND-1是验证二代ALKi塞瑞替尼疗效和安全性的首个研究，FDA基于优效数据批准了塞瑞替尼治疗ALK阳性局部晚期及转移性非小细胞肺癌适应症[2]。随着ALK抑制剂种类的不断增加，针对ALK基因图谱与药物疗效、耐药机制及疾病预后之间的研究愈发深入。本研究通过NGS的检测方法，对ASCEND-1研究中ALKi经治及初治患者不同治疗节点组织样本进行分析，并评估塞瑞替尼疗效和不同基因分类之间的关系[1]。
该研究带给我们如下重要启示：
NGS可更好的指导肺癌靶向治疗及探寻耐药机制：既往研究显示，NGS和FISH在ALK重排阳性检测的一致率约为82.4%[3]， NGS可以识别FISH检测的假阳性结果，并且可以识别不同类型的ALK融合，以及ALK以外的伴随改变。
ALK融合不同变体，对于不同ALKi治疗应答有一定影响；本项研究数据表明，与EML4-ALK V3相比，EML4-ALK V1的肿瘤有更高的缓解率的趋势。既往研究显示，在第二代TKI(s)后接受劳拉替尼治疗的患者中，与EML4-ALK V1相比，EML4-ALK V3与PFS显著延长相关[4]。
对于除ALK以外的有伴随突变的患者，研究中检测到3例基线同时存在ALK和EGFR突变的患者，其中一例经塞瑞替尼治疗后达PR，PFS长达519天，提示对于除ALK外伴随突变的患者，塞瑞替尼或许仍有不错的疗效；在经ALKi治疗后收集的活检标本中，TP53和MYC改变的发生率高于ALKi治疗前的活检标本。 既往研究认为肿瘤中MYC和TP53突变的发生率较高和同时发生，可诱导肿瘤细胞增殖率和抗凋亡潜能[5]，但尚不清楚这种较高的发生率是否与既往接受ALKi有任何关系。
塞瑞替尼对ALK初治及ALKi经治患者均展示优异疗效，且对多种耐药机制患者疗效良好。本项研究通过对塞瑞替尼治疗前后活检，证实除1例G1202R点突变患者之外，所有患者均从塞瑞替尼治疗中获益。在14例ALKi初治患者中，塞瑞替尼对几乎所有患者均有效，包括1例同时携带ERBB4和HGF扩增的患者。值得注意的事，而ALKi经治的患者中，与既往报道的塞瑞替尼对ALK C1156Y敏感性敏感性不高且和PFS短（2.4个月）的病例报告相反[6]，在ASCEND-1中，两名携带C1156Y突变的患者对塞瑞替尼有应答，PFS分别为174天和330天；1例用克唑替尼治疗后再用阿来替尼的患者，在阿来替尼治疗后采集的活检样本中检测出I1171T和F1174V突变， 该患者对塞瑞替尼治疗也有应答（PR，PFS 250天），如上病例看到了塞瑞替尼对多种耐药突变良好的疗效，但仍需要进行更大规模的临床队列研究进一步验证。
治疗PD后活检结果揭示耐药机制，揭示了动态检测的重要性，为未来进一步延长患者生存提供思路。在塞瑞替尼治疗PD后（而非基线）收集的三次双活检样本中，发现MET扩增。MET扩增曾被证实为非小细胞肺癌中其他靶向治疗（如EGFR抑制剂）耐药的机制，但作为ALKi耐药机制的研究尚不充分，此前曾报道阿来替尼耐药后可受益于克唑替尼治疗[7]，仍需要进一步研究MET扩增作为塞瑞替尼获得性耐药机制的潜在作用。在一项塞瑞替尼进展活检中发现JAK2扩增，需要进一步研究其作为塞瑞替尼获得性耐药机制的潜在作用，以及与CDKN2A/B缺失的潜在协同作用 。
此外，在这项Ⅰ期研究中，禁食状态下每日一次塞瑞替尼≥300 mg的剂量方案并不能反映目前的推荐剂量。FDA根据剂量优化ASCEND-8研究的结果，在2019年将塞瑞替尼的推荐剂量修订为450 mg，每日一次，低脂饮食，相比，具有一致的疗效和更低的胃肠道毒性，且在亚洲人群亚组中展示了更加优异的疗效，450mg QD随餐组3年OS率高达93%，十分惊艳[8]。
2．一项达拉非尼+曲美替尼治疗既往未经治疗的BRAF V600E突变型转移性非小细胞肺癌患者的开放性、Ⅱ期试验[9]
Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF V600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial
David Planchard，et al.（通讯作者：Bruce E Johnson）
The Lancet. Oncology
IF=33.752
BRAF V600E突变发生在1%~2%的肺腺癌中，是一种致癌驱动因素。在既往接受过治疗的BRAF V600E突变型转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，达拉非尼单药治疗或联合曲美替尼具有显著的抗肿瘤活性。本项研究旨在评估达拉非尼联合曲美替尼在既往未接受过治疗的BRAF V600E突变型转移性NSCLC患者中的活性和安全性。
在本项Ⅱ期、序贯入组、多队列、多中心、非随机、开放性研究中，既往未经治疗的BRAF V600E突变型转移性NSCLC成人（≥18岁）入组北美、欧洲和亚洲8个国家19家研究中心的队列C。患者接受口服达拉非尼150mg每日2次+口服曲美替尼2mg每日1次，直至疾病进展、或发生不可耐受的不良事件、或撤回知情同意或死亡。主要终点是研究者评估的总体缓解率（根据实体瘤疗效评价标准第1.1版达到确认的完全缓解或部分缓解的患者百分比）。主要疗效分析和安全性分析为方案定义人群（既往未经治疗的患者）的意向治疗分析。本试验已在ClinicalTrials.gov上注册，编号为NCT01336634。
2014年04月16日至2015年12月28日期间，36例患者入组并接受一线达拉非尼联合曲美替尼治疗。数据截止日（2017年04月28日）的中位随访期为15.9个月（IQR 7.8-22.0）。达到研究者评估的经确认的总体缓解的患者比例为23例（64%，95%CI 46-79），2例（6%）患者达到完全缓解，21例（58%）达到部分缓解。
所有患者均发生了1例或多例任何等级的不良事件，25例（69%）发生了1例或多例3级或4级事件。最常见（2例以上患者发生）的3级或4级不良事件为发热【4例（11%）】、丙氨酸氨基转移酶升高【4例（11%）】、高血压【4例（11%）】和呕吐【3例（8%）】。
在既往未经治疗的BRAF V600E突变NSCLC患者中，达拉非尼+曲美替尼是一种新型疗法，其抗肿瘤活性具有临床意义，且安全性可控。
A
B
C
图1. A：靶病灶的最大减少量；B：第三方独立评审委员会评估的PFS；C：研究者评估的OS
点评专家
江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业
中国医疗保健国际交流促进会
肿瘤内科分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会
肺癌学组成员
江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员
江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员
东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员
国际肺癌协会会员，ASCO会员
随着精准医学和基因检测技术的发展，NSCLC的治疗更加个体化，不同基因突变的患者可以接受个体化的精准治疗，从而获得最佳治疗效果。尤其是针对不同突变基因的靶向治疗方法，让NSCLC患者在治疗上有了更多的选择。
基因突变已成为NSCLC已知的致癌因素之一，而BRAF基因是继EGFR、ALK和ROS1之后，NSCLC中又一个重要的驱动基因。BRAF基因突变可导致MAPK下游细胞信号转导通路的持续激活，促使细胞生长、增殖，介导肿瘤发生[10]。在NSCLC中， BRAF 突变率为1.5%-3.5%，BRAF V600约占所有BRAF突变的50%，其中最常见类型为V600E突变[11,12]。BRAF突变与肿瘤不良预后有关，BRAF V600突变NSCLC患者总生存期明显短于野生型患者[13]。
对于有BRAF V600突变的肺癌患者，化疗及免疫治疗疗效欠佳。一项中国的真实世界研究结果显示，接受含培美曲塞化疗方案的BRAF V600E突变患者的中位无进展生存期（mPFS）为5.4个月，而接受含紫杉醇化疗方案的患者PFS更低，仅1.5个月，疾病控制率（DCR）为40%[14]。IMMUNOTARGET研究显示，尽管BRAF突变患者较其他突变位点PD-L1表达较高，但免疫治疗ORR为24%，mPFS 3.1月，BRAF突变患者从免疫治疗中获益有限[15]。虽然使用BRAF抑制剂如达拉非尼或维莫非尼单药治疗的ORR可达到33%-44.8%，但仍然存在未被满足的治疗需求[16,17]。
该Ⅱ期研究结果显示，BRAF V600突变NSCLC患者一线接受达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗ORR达到64%，中位缓解持续时间（DOR）达到10.4个月，mPFS 10.9个月，mOS 24.6个月；第三方独立评审委员会评估DOR 为15.2个月，mPFS 达14.6个月，同时该研究中的安全性数据也体现出双靶治疗对于患者的良好的耐受性，常见不良反应为发热、恶心、呕吐等，研究结果中也并未发现非预期的不良反应。双靶对比单靶治疗，大部分任何级别或3-4级不良反应发生率相当，且使用双靶治疗中皮肤相关不良反应明显减少。
2021年8月公布了达拉非尼联合曲美替尼在初治BRAF V600突变患者的长生存数据，双靶一线治疗 4年OS率34%，5年OS率22%[18]。2021年ESMO会议也报道了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC患者的真实世界生存数据，研究结果显示接受双靶治疗患者的OS高达29.3个月[19]。总体来讲，对于BRAF V600突变NSCLC患者，达拉非尼联合曲美替尼治疗的疗效是非常令人鼓舞的，优于单靶、化疗和免疫治疗。2017年FDA就已批准达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的NSCLC，NCCN指南和ESMO指南均将达拉非尼联合曲美替尼作为治疗BRAF V600E/V600突变NSCLC的首选治疗。2021年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南也将达拉非尼联合曲美替尼方案由BRAF V600E一线治疗的Ⅲ级推荐提升至II级推荐。2021年国家卫生健康委办公厅印发的新型抗肿瘤药物临床应用指导原则也指出目前DT双靶治疗适应证在中国尚未获批，可在与患者充分沟通的情况下使用。
在中国，达拉非尼联合曲美替尼已经获批了黑色素瘤的适应证，在肺癌领域，目前中国注册临床研究已完成入组并提交适应症审批，我们非常期待这项研究的结果以及肺癌适应证的获批，为中国BRAF突变肺癌患者带来更多的获益。
3. EGFR和ALK阳性NSCLC的脑转移：中枢神经系统渗透性酪氨酸激酶抑制剂单用相比抑制剂+放疗联用的结果[20]
Brain Metastases in EGFR- and ALK-Positive NSCLC: Outcomes of Central Nervous System-Penetrant Tyrosine Kinase Inhibitors Alone Versus in Combination With Radiation.
Thomas NJ, et al.（通讯作者：McCoach CE）
Journal of thoracic oncology
IF = 12.46
前言：治疗驱动基因突变的NSCLC患者伴中枢神经系统（CNS）转移的传统方法是联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与颅内放疗。然而，下一代中枢神经系统穿透性TKI是否可以在不用预先放疗的基础上单独使用，尚为未知。此项多机构回顾性分析旨在比较EGFR或ALK阳性NSCLC患者单用CNS穿透性TKI相比联合放疗治疗新发颅内转移或进展性颅内转移的结果。
方法：收集到3个学术机构的回顾性数据。对EGFR阳性队列和ALK阳性队列的两个治疗组（CNS渗透性TKI 单用组与TKI+CNS放疗联合组）进行了比较。结果变量包括至进展时间、至颅内进展时间、至治疗失败时间，从开始接受CNS渗透性TKI治疗之日起测量。
结果：共入组147例患者（EGFR阳性，n = 94；ALK阳性，n = 52，EGFR和ALK均阳性，n = 1）。在接受放疗的患者中，更常见较大转移灶、神经系统症状和接受类固醇治疗。无论哪个研究结果（包括至进展时间【8.5 vs. 6.9 个月，p = 0.13（EFGR）和 11.4 vs. 13.4 个月，p = 0.98（ALK）】 、至颅内进展时间【14.8 vs. 20.5 个月，p = 0.51（EGFR）和 18.1 vs. 21.8 个月，p = 0.65（ALK）】、至治疗失败时间【13.8 vs. 8.6 个月，p = 0.26（EGFR）和 13.5 vs. 23.2 个月，p = 0.95（ALK）】，TKI单用组与CNS放疗+TKI联用组间均无显著差异。
结论：这些结果提供了初步证据，表明CNS渗透性TKI治疗产生的颅内活性可使选择合适疗法患者的局部放疗时间推迟，而不会对疾病进展产生负面影响。
4. 一例新型PTH2R-ALK融合肺腺癌患者出现与克唑替尼/阿来替尼相关的严重不良事件后改用塞瑞替尼治疗的临床影响：病例报告[21]
Clinical Impact of Switching to Ceritinib After Severe AEs Related to Crizotinib/Alectinib in a Novel PTH2R-ALK Fusion Lung Adenocarcinoma: A Case Report.
Shen G, et al.（通讯作者：Shen WX）
OncoTargets and therapy
IF =3.046
根据中国的最新流行病学数据，肺癌仍然是男性癌症发病和死亡的主要原因。间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排是非小细胞肺癌（NSCLC） 的关键致癌驱动因素，已在5%-6% NSCLC患者中发现ALK重排。尽管已证明ALK抑制剂（ALK-TKI）比化疗对ALK阳性NSCLC患者更有效，而且这些药物的安全性良好，但因为曾报道过罕见不良事件（AE），新型ALK融合型NSCLC患者可能会停止治疗或更换治疗。在此，我们描述了一例Ⅳ期肺腺癌的男性患者，该患者携带通过下一代测序检测（NGS）鉴定出的新型PTH2R-ALK融合基因。患者先服用克唑替尼，但因胃肠道不良事件改用阿来替尼治疗。尽管阿来替尼对肿瘤仍然有效，但在发生高胆红素血症的不良事件之后，又改为塞瑞替尼（450 mg）治疗。降低剂量至300mg后，塞瑞替尼引起的腹泻不良事件得到有效缓解，患者获得持续临床获益，无进展生存期近12个月。我们的研究结果为ALK-TKI治疗携带新型PTH2R-ALK融合基因的NSCLC患者的安全管理提供了有价值信息。
5.用于检测非小细胞肺癌BRAF突变的液体活检：一项回顾性研究[22]
Liquid biopsy for BRAF mutations testing in non-small cell lung cancer: a retrospective study.
Iaccarino A, et al.（通讯作者：Troncone G）
Journal of clinical pathology
IF =2.346
最近，已批准V-Raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B（BRAF）的基因突变作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的依据。在这种情况下，采用液体活检可能是对没有可用组织患者进行BRAF突变检测的有价值的选择。在此，我们回顾了采用内部开发的下一代测序法（称为 SiRe）所分析的 196份血浆液体活检结果。总体而言，在196例病例中，有6例（3.1%）BRAF突变被鉴定出，等位基因突变频率中位数为3.4%。外显子15 p.V600E 是最常检出的突变（2/6，33.3%）。我们的数据强调，SiRe测序法是对肿瘤 DNA进行BRAF突变评估的强有力工具。需要进一步研究来开发一种诊断法，以协调晚期NSCLC患者组织和血液的BRAF检测。
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