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「ESMO IO」Hossein Borghaei：有关LEAP-007研究的一点儿讨论

2022年01月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年欧洲免疫肿瘤学大会(ESMO IO)上公布了LEAP-007 3期研究的阴性结果——帕博利珠单抗（K）+仑伐替尼（L）方案的总生存期（OS）与安全性均劣于帕博利珠单抗+安慰剂组。Hossein Borghaei教授针对此结果进行了汇报讨论。

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目前免疫检查点抑制剂（ICI）是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗选择之一。一些研究表明，对于PD-L1表达水平较高的患者来说，使用PD-(L)1单药治疗就能够取得30%左右的5年生存率。对于PD-L1表达水平较低的患者，其标准治疗方案可能是联合化疗。PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂方案可能是选择之一（不管PD-L1表达水平如何）。

可乐组合（‘K+L’）为何屡战屡胜？

抗血管内皮生长因子（VEGF）除激活血管生成相关过程外，还具有肿瘤的免疫抑制特性。抗VEGF途径对肿瘤血管床的结构重塑影响免疫细胞向肿瘤的内流和活化，从而逆转TME的免疫抑制状态、影响治疗效果。另外，抗VEGF和抗VEGFR2抗体可以促进MI、抑制M2细胞的活化（M2活化的巨噬细胞可促进肿瘤生长、血管生成和组织重塑）。同时PD-1/PD-L1也可恢复免疫支持微环境，促进血管正常化，增强抗血管生成药物的疗效，产生更多免疫效应细胞浸润，从而发挥协同抗肿瘤效应。

一项研究荟萃分析了众多有关帕博利珠单抗+仑伐替尼用于治疗肾细胞癌、子宫内膜癌、肺癌其他晚期实体肿瘤IB/II期研究，研究中的NSCLC亚组共纳入21例患者，客观缓解率（ORR）获益约为30% （图1）。

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图1 前期研究表明K+L组合的初步疗效

之后随即开展了LEAP-007研究，研究共纳入309例IV期NSCLC患者，PD-L1 TPS≥1%，ECOG PS 0/1，1：1随机分至帕博利珠单抗+仑伐替尼组与帕博利珠单抗单药治疗组（联合安慰剂）。

在已公布的研究结果中，没有找到中位随访时间数据。所有患者亚组中也没有观察到生存益处，即便是在PD-L1高表达患者中。与帕博利珠单抗单药治疗相比，K+L组合确实将肿瘤进展/死亡风险降低了22%，但这并没有转化为OS获益（图2）。

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图2 风险降低并未转化为OS获益

由OS亚组分析可得，无论PD-L1水平如何，均无法从K+L组合中获益；东亚亚组患者可能伴有更多基因突变事件；19%从未吸烟的患者也无法从联合免疫治疗中获益。（图3）

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图3 OS亚组分析

由PFS亚组分析可得，无论PD-L1水平如何，均无法从K+L组合中获益（again）；年龄＜65岁的患者看起来能够取得更多获益；吸烟史看起来对K+L疗效的影响不大；非东亚患者与ECOG PS 0能取得更多获益。（图4）。

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图4 PFS亚组分析

在不良反应方面，加入仑伐替尼后K+L组合的AE发生率增高至2倍多（3 ~ 5级AE 57.9% vs. 24.4%），K+L组合的死亡率约提高了3%。Hossein Borghaei教授表示，由ORR结果可推断：K+L组患者可能在缓解后快速发生了进展（图5）。

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图5 ORR与不良反应

虽然K+L组合在LEAP-007中受挫，但并不代表LEAP-007研究是完全失败的，更不能代表PD-(L)1+抗血管生成药物治疗模式在NSCLC的失败。这个研究结果向我们发问：对此类患者应如何更好应用CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂？

此前，KEYNOTE-598研究同样在PD-L1高表达（TPS≥50%）NSCLC患者中对比了K药+伊匹木单抗与K药单药治疗的疗效，联合方案也未能改善患者疗效，且具有更大的毒性。

CheckMate 227研究中同样采用了双免疫联合治疗，不过该研究中的对照组为化疗，并非免疫单药联合化疗。尽管如此，FDA仍基于此结果批准O+Y在肺癌一线PD-L1阳性人群的治疗。

NSCLC一线治疗进入瓶颈期了吗？

没有！
应该等待LEAP-006研究结果的公布，希望到时候不良反应不是拖累结果的因素
仅由一个21例患者队列结果就开启3期研究太过冒险！（Taylor et al.）
TIGIT的前期提示很有前景，目前仍需等待PD-L1高表达组的3期研究结果
2期研究需要加强方案设计
许多处于临床开发阶段的新药和靶点充满希望，未来我们可能会在其中取得突破性的进展

参考文献

1.de Aguiar RB, de Moraes JZ. Exploring the Immunological Mechanisms Underlying the Anti-vascular Endothelial Growth Factor Activity in Tumors. Front Immunol. 2019 May 9;10:1023. doi: 10.3389/fimmu.2019.01023.

2.PS01.09 - Pembrolizumab Plus Ipilimumab vs Pembrolizumab Plus Placebo as 1L Therapy for Metastatic NSCLC of PD-L1 TPS ≥50%: KEYNOTE-598.

3.Pembrolizumab with or without lenvatinibin first-line metastatic NSCLC with PD-L1 TPS≥1%（LEAP-007）：A phase 3，Randomized，Double-Blind Study.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

2022年02月12日

赵建国

南京市高淳人民医院 | 肿瘤内科

感谢分享，受益匪浅！

2022年02月06日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2022年02月05日

叶玲军

温岭市第一人民医院 | 肿瘤内科

免疫治疗联合抗血管治疗肯定能获益，但一定要找到合适的人群，所以如何筛选是一个重要的问题