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王颖教授谈晚期非小细胞肺癌的精准治疗

2022年01月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌的治疗目前进入个体化精准治疗时代，靶向治疗已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选治疗方案且临床获益显著。表皮生长因子受体（EGFR）是NSCLC的“高频”驱动基因，EFGR突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物的升阶演进书写了肺癌精准治疗领域的一个个传奇。2020年，《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》将二代TKI药物——达可替尼作为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗Ⅰ级推荐^[1]，为EGFR突变NSCLC一线治疗提供新的治疗选择。随着EGFR突变NSCLC不同亚型的细分，不同EGFR突变亚型的NSCLC在选择TKI治疗时也各有侧重，为进一步了解晚期NSCLC的治疗决策，【肿瘤资讯】特别邀请重庆大学附属肿瘤医院王颖教授对于晚期NSCLC三代EGFR-TKI药物的疗效和排兵布阵等发表自己的专业见解和观点。

王颖

主任医师、博士研究生导师

重庆大学附属肿瘤医院业务院长

第三批重庆市学术技术带头人

重庆英才创新创业领军人才

法国巴黎国立卫生研究所访问学者

中国抗癌协会放疗专委会常务委员

中国抗癌协会鼻咽癌专委会常务委员

中国医促会放射肿瘤学分会常务委员

中国医师协会放疗医师分会委员

西部放射治疗协会头颈肿瘤专委会常务委员

重庆市抗癌协会副理事长

重庆市医学会放疗学分会主任委员

重庆市医师协会肿瘤医师分会鼻咽癌专委会主任委员

重庆市职业病诊断鉴定委员会鉴定专家

晚期NSCLC精准治疗决策

EGFR突变晚期NSCLC治疗进展

肺癌是全世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其中NSCLC约占肺癌总数的80％～85％。在亚裔人群中，EGFR突变约占NSCLC患者的40%~50%^[2,3]。二十世纪初及以前，由于缺乏有效的早期筛查方案，绝大多数患者一经发现即是晚期，化疗是首选治疗方案。直到2009年泛亚洲研究（IPASS）结果证实，EGFR突变的晚期NSCLC患者接受TKI治疗后的无进展生存期（PFS）优于CP（卡铂联合紫杉醇）化疗方案。自此，EGFR-TKI治疗成为EGFR突变晚期NSCLC一线标准治疗方案，开创肺癌靶向精准治疗时代。

一代EGFR-TKI药物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，在分子结构设计上主要为抑制主流EGFR突变蛋白，具有可逆性。一代EGFR-TKI药物将晚期NSCLC人群的PFS获益提高至接近1年，但患者往往会出现耐药现象。

二代EGFR-TKI为泛HER家族抑制剂，除EGFR蛋白外，还可抑制人表皮生长因子受体HER2和HER4等相关蛋白。二代EGFR-TKI达可替尼引入的丙烯酰胺键通过共价键与EGFR不可逆结合，延缓部分患者耐药问题，提高治疗持续时间，改善患者的生存。

ARCHER 1050 Ⅲ期临床研究数据显示，接受达可替尼治疗患者的中位PFS为16.5个月；而接受吉非替尼治疗患者的PFS为9.3个月（HR=0.509，P＜0.0001）。总生存期（OS）数据再次更新^[4]，与接受吉非替尼治疗的患者相比，达可替尼组患者的OS得到了显著提高（中位OS为34.1个月 vs 27.0个月，HR：0.748；95%CI 0.591-0.947；双侧P=0.0155）。基于此，达可替尼被国内外指南推荐用于EGFR突变的晚期NSCLC一线用药。（图1）

图1 ARCHER 1050 Ⅲ期临床研究OS数据更新

由于一、二代EGFR-TKI耐药主要为T790M突变造成，为了克服耐药，以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI在保留不可逆结合特性的同时，将喹唑啉母环更换为嘧啶母环，增加对T790M抑制作用的同时增强了选择性。FLAURA研究结果表明，对于EGFR突变阳性NSCLC患者，与第一代EGFR TKI相比，奥希替尼显著延长了患者的中位PFS，改善了患者的中位OS。目前，奥希替尼被国内外指南推荐用于EGFR突变的晚期NSCLC一线优选用药。

药物更迭，EGFR突变晚期NSCLC患者EGFR-TKI如何选择？

目前靶向治疗药物三代同堂，一线治疗均获益显著。针对EGFR突变亚型的细分，如何科学选择用药顺序以期使患者获得最长生存成为难题。“一代+三代”、“二代+三代”、“直接用三代靶向药”，哪种用药方式和顺序才能使得患者获得最长的OS呢？

一代+三代：一代EGFR-TKI耐药后，约50%患者出现T790M耐药，再行三代EGFR-TKI治疗可延长患者OS。

直接用三代EGFR-TKI：研究显示，三代EGFR-TKI奥希替尼治疗后耐药机制复杂，未知突变约占69%，而已知耐药机制中，T790M/C797S顺式突变为最常见的原因，但目前缺乏广泛认可的有效治疗策略；少部分T790M/C797S反式突变，1代+3代疗效未见优于其他治疗（PFS和OS均较差）。

二代+三代：ARCHER 1017研究结果显示，达可替尼耐药患者中53%会出现T790M突变^[5]，提示达可替尼耐药后仍有半数患者可接受三代药物继续治疗。另外，有研究发现T790M阳性患者中，一代EGFR-TKI序贯奥希替尼与二代EGFR-TKI序贯奥希替尼缓解率（RR）为53.9% vs. 82.9%，疾病控制率（DCR）为72.4% vs. 91.4%，存在明显差别。与一代EGFR-TKI序贯三代EGFR-TKI相比，二代EGFR-TKI序贯奥希替尼PFS可延长6.7个月^[6]。基于ARCHER 1050研究数据，达可替尼序贯三代EGFR-TKI，OS达44.7个月（95% CI 37.8-NR）^[4]。

亚型不同，获益不同——Exon 21 L858R晚期NSCLC患者的用药选择

EGFR-TKI的排兵布阵不断刷新NSCLC患者的生存，然而针对EGFR不同突变亚型NSCLC患者，由于其表现出不同的生物学特点、临床特征及对EGFR-TKI的不同敏感性，患者显示的疗效亦有所不同。EGFR蛋白的两大常见突变类型：19号外显子缺失（Del 19）和21号外显子L858R突变，2019年FLAURA研究OS结果的公布，相比于第一代的吉非替尼/厄洛替尼，奥希替尼能够为Del 19患者带来OS的获益，而21外显子L858R的患者确未有OS的获益（HR=1）^[7]。那么，达可替尼对19号外显子缺失（Del 19）和21号外显子L858R突变的疗效如何？

ARCHER 1050研究结果显示^[4]，Del 19突变和21外显子L858R突变两个亚组，达可替尼在OS也有获益：Del 19突变NSCLC患者的OS风险比（HR）为0.847（P=0.3021），21外显子L858R点突变NSCLC患者的OS HR为0.665（P=0.0203）（图2）。

图2 EGFR NSCLC的OS：(a)外显子19缺失；(b)外显子21 L858R替代突变(ITT)

2021年更新的亚洲人群数据显示，达可替尼在21外显子L858R突变亚组中表现出显著的OS获益。达可替尼组和吉非替尼组的中位OS分别为36.5个月和25.6个月（HR=0.622）^[8]，可见对于21外显子L858R突变这个比较弱势的群体，达可替尼相比吉非替尼延长了10.9个月OS。

总而言之，对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，尤其是21外显子L858R突变患者，接受达可替尼作为一线治疗能够取得较好的OS获益。

达可替尼纳入医保，助力改善我国肺癌患者生存

达可替尼于2019年5月份在国内上市，从ARCHER 1050研究中看到，达可替尼一线治疗的中位PFS较长；2021年12月3日，达可替尼成功进入医保目录，这使得达可替尼成为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者在经济上能负担得起的抗癌药，以期造福更多肺癌患者！

参考文献

1.2020年，《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》；

2.Yuankai Shi, et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol. 2014 Feb;9(2):154-62.

3.Carbone DP, Ding K, Roder H, et a1．Prognostic and predictive role of the VeriStrat plasma test in patients with advanced non ·small-cell lung cancer treated with erlotinib or placebo in the NCIC Clinical Trials Group BR.21 trial[J]. J Thorac Oncol,2012,7(11):1653-1660．

4.Tony S. Mok, Ying Cheng, Xiangdong Zhou, et al. Updated Overall Survival in a Randomized Study Comparing Dacomitinib with Gefitinib as First-Line Treatment in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR -Activating Mutations[J]. Drugs, 2020:1-10.

5.Jänne PA, et al. Dacomitinib as first-line treatment in patients with clinically or molecularly selected advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15:1433-41.

6.Tamiya M, et al. Which Is Better EGFR-TKI Followed by Osimertinib: Afatinib or Gefitinib/Erlotinib? Anticancer Res. 2019 Jul;39(7):3923-3929.

7.Ramalingam SS,Vansteenkiste J,Planchard D,et al.Overall survival with osimertinib in untreated,EGFR-mutated advanced NSCLC[J].N Engl J Med,2020,382(1):41-50.

8.Cheng Y, et al. Safety and efficacy of first-line dacomitinib in Asian patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: Results from a randomized, open-label, phase 3 trial (ARCHER 1050). Lung Cancer,2021 Apr;154:176-185.

责任编辑：Moon
排版编辑：YJK

2022年03月06日

孙永琦

商丘市第三人民医院 | 肿瘤内科

谢谢老师精美的作品