美国临床肿瘤学会官网公布了2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）的所有研究摘要，其中全球首个且目前唯一一个PD-1抑制剂单药用于晚期肝癌达到阳性结果的Ⅲ期临床试验KEYNOTE-394十分瞩目，这也是KEYNOTE-394研究结果的首次亮相。KEYNOTE-394研究是一项随机、双盲、Ⅲ期临床试验，评估帕博利珠单抗与最佳支持治疗对比安慰剂与最佳支持治疗在索拉非尼或奥沙利铂化疗经治的晚期肝细胞癌亚洲患者中疗效和安全性。其主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、至疾病进展时间（TTP）和安全性。研究共入组453名患者，2:1随机接受帕博利珠单抗和最佳支持治疗，或安慰剂和最佳支持治疗。研究结果显示，与对照组相比，帕博利珠单抗组显著延长了患者的中位OS（14.6个月 vs 13.0个月，HR=0.79，P=0.0180）和中位PFS（2.6个月 vs 2.3个月，HR=0.74，P=0.0032），以及显著提高了ORR（12.7% vs 1.3%，P<0.0001）。帕博利珠单抗组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为14.4%，3~5级免疫相关的AE为3%[1]。
为更好地解读研究结果，特邀中国人民解放军总医院卢实春教授、中山大学孙逸仙纪念医院陈亚进教授接受专访，分享KEYNOTE-394研究的精彩结果和临床价值。
专家简介
卢实春 教授
陈亚进 教授
作为高等级证据结果，KEYNOTE-394进一步证明帕博利珠单抗在晚期肝癌的抗肿瘤作用
Q1：KEYNOTE-394达到预设的研究终点，您认为这个研究结果对临床的意义是什么？
卢实春教授：KEYNOTE-394研究的成功，十分振奋人心，成为肝癌免疫治疗发展之路上的又一突破。KEYNOTE-394的OS、PFS、ORR三大研究终点均为阳性，实现全垒打，并且在患者长期生存获益上，帕博利珠单抗组也有显著提升，2年的OS率为34.3%，高于对照组的24.9%。这证实了帕博利珠单抗可以为中国患者带来获益，令我们看到了免疫治疗在肝癌领域的巨大潜力。目前国内获批的肝癌单药适应证均是以Ⅱ期单臂研究结果取得的条件性获批，后续还需要Ⅲ期随机对照试验（RCT）进行疗效验证。而KEYNOTE-394研究则是在大规模亚洲患者人群中开展的Ⅲ期RCT，其结果更具临床指导价值，为晚期肝癌二线治疗提供了新的选择。
目前靶免联合是肝癌系统治疗的常规治疗方案，而免疫检查点抑制剂或靶向药物的选择是医生面临的问题，帕博利珠单抗联合仑伐替尼的“可乐组合”在一线治疗中已创造新变革，KEYNOTE-394实力证明帕博利珠单抗在肝癌中的抗肿瘤作用。对于外科医生来说，KEYNOTE-394研究的成功也进一步补全了免疫治疗在转化治疗以及围手术期治疗的理论基础，让大家更加期待免疫治疗在肝癌转化治疗和围手术期治疗的应用前景，期望未来能够进一步开展相关临床研究，改善可手术患者的生存质量。
陈亚进教授：在中国，肝癌有“癌中之王”之称，肝癌起病隐匿，早期诊断困难，多数患者分期较晚，同时合并有基础肝病，患者预后较差，改善晚期肝癌患者预后有着重要的意义。肝脏作为免疫特惠器官，具有特殊的免疫抑制细胞群，免疫检查点抑制剂可以抑制肿瘤免疫逃逸，实现杀伤肿瘤的作用，在肝癌治疗中被寄予厚望。但前期的KEYNOTE-240和CheckMate-459却意外以失败告终[2-3]。
KEYNOTE-394研究是全球首个也是目前唯一的免疫治疗单药在肝癌二线获得成功的Ⅲ期临床试验，这是极其不易的，KEYNOTE-394研究在KEYNOTE-240失败的基础上，参照了中国地区专家的意见，从入组人群、统计学等方面重新设计，最终促成了KEYNOTE-394研究的成功。并且，帕博利珠单抗组的中位OS为14.6个月，是目前HCC二线免疫治疗的II、III期研究中看到的最长数据，对于肝癌领域学者无疑是柳暗花明又一村的惊喜，并且帕博利珠单抗组的DoR长达23.9个月，意味着完全缓解（CR）和部分缓解（PR）患者的疾病缓解可达到近2年的时间。KEYNOTE-394研究的成功为肝癌免疫治疗提供了强有力的循证医学证据，也为中国肝癌规范化诊疗提供了新的动力。此外，KEYNOTE-394研究的成功同时也进一步证明了东西方人群接受免疫治疗存在疗效差异，背后的机制需要进一步研究探索。
肝癌转化治疗研究如火如荼，靶免联合方案高ORR令转化治疗充满信心
Q2：前文提及了免疫治疗在肝癌转化治疗中的应用，您能具体谈一谈免疫治疗在这个研究方向的应用前景么？
卢实春教授：在中国，70%～80%的肝癌患者在初诊时已是中晚期，失去手术机会，5年生存率不足20%。转化治疗可以令肿瘤缩小、实现降期，将不可切除肝癌转为可切除肝癌。有研究显示，经过转化切除的肝癌患者，其术后5年生存率可达50%~60%，与早期肝癌切除后的生存相当。但长久以来，肝癌治疗缺乏有效的系统治疗方案，转化治疗的选择也非常有限。免疫治疗时代到来，在晚期肝癌治疗中有越来越多的免疫治疗方案取得进展，也为肝癌转化治疗创造了新希望。KEYNOTE-524研究中“可乐组合”以46%的ORR持续领跑靶免时代，成为最具潜力的转化治疗方案[4]。
在这一背景下，我们课题组也开展了靶免联合方案用于肝癌转化治疗的探索。这项研究旨在评价PD-1抑制剂联合仑伐替尼作为转化治疗方案在不可切除肝细胞癌中的疗效和安全性，共入组49例BCLC B/C期肝癌患者，最终有51%的患者在接受了3~7周期的治疗后成功转化（5 CR，17 PR，3 SD），30.6%的患者成功接受手术。研究结果显示，ORR为53.1%，DCR为69.4%，15例接受手术患者的1年OS率为74.1%[5]。这一结果为PD-1抑制剂联合靶向治疗用于肝癌转化治疗带来新思路，值得未来开展更大规模的研究探索适合的人群，进一步提高转化治疗的有效率。
陈亚进教授：通过转化治疗将不可切除的肝癌患者转化为可手术患者，从而延长患者无复发生存期（RFS）和OS，对于提升肝癌整体预后意义重大。肝癌转化治疗个人更看重双转化，在使用系统抗肿瘤治疗缩小肿瘤的同时，还应考虑外科学上的不可切除，即残肝体积不足。国内外指南均建议在合适人群中采用联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）和门静脉栓塞术以增加肝脏剩余体积（FLR）[6]。但需要注意的是，尽管ALPPS具有更高的转化切除效率，但围手术期并发症发生率也较高。
我们的团队在肝癌转化治疗中也有着较为丰富的经验，开展了一系列肝动脉灌注化疗（HAIC）联合“可乐组合”、HAIC+靶向治疗、肝动脉化疗栓塞术（TACE）+靶向治疗等局部联合系统治疗的转化模式临床研究，均取得了较好的疗效，病理完全缓解（pCR）率和ORR都有了提高[7]。为促进肝脏增生，我们也尝试不断优化治疗模式，基于对ALPPS功能理解的提升，我们充分利用Ⅰ期手术对肝脏分隔后局限肿瘤、控制进展的效应，结合局部治疗和系统治疗，最大化地为后续Ⅱ期手术创造最佳条件，从而充分发挥ALPPS在综合转化治疗中的价值，为患者争取更好的生存获益[6]。目前，如何在肝癌转化治疗中对各种局部治疗和系统治疗手段进行科学的排兵布阵尚无公认的标准，未来需要更多前瞻性临床研究和真实世界研究的探索。
肝癌免疫治疗前景光明，围手术期治疗值得探索
Q3：您认为未来免疫治疗在肝癌领域还有那些值得探索的方向？
卢实春教授：作为外科医生，我十分期待免疫治疗在肝癌新辅助治疗中的前景。新辅助治疗不仅有助于肿瘤降期、减少血管侵犯、提高切除率，还能够控制肿瘤微转移灶从而降低复发和转移风险，进而改善预后。此外，新辅助治疗还可以提供患者药物敏感性信息，从而指导术后辅助治疗决策。
在2020年ASCO年会上MD Anderson癌症中心的一项临床研究结果引人关注，该研究应用纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于新辅助治疗，在可评估的27名患者中，病理缓解率为30%（8/27），pCR为19%，主要病理缓解（MPR）为11%[8]。2021年美国癌症研究协会（AACR）年会上一项研究显示，特瑞普利单抗联合仑伐替尼的MPR率达到19%（3/16）[9]。2021年ASCO年会上报道的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的新辅助治疗pCR和MPR分别为29.4%（5/17）和5.9%，另一项报道在Nature Cancer上研究显示纳武利尤单抗联合卡博替尼方案的MPR达到42%（5/12）[10-11]。此外，还有多项PD-1单抗联合靶向治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床研究都取得了不错的客观缓解率，并且有越来越多的研究将临床关注的免疫治疗毒性和手术退出率纳入现有的研究设计中，结果值得期待。值得一提的是，帕博利珠单抗联合仑伐替尼在晚期肝癌中ORR高达46%[4]，成为靶免联合的最高ORR，相信其在新辅助治疗中也会有出色表现。
肝癌新辅助治疗尽管前路光明，但是面临的挑战也随之而来。例如新辅助治疗过程中可能的肿瘤进展一直是困扰临床医师的难题。此外，如何筛选新辅助治疗的获益人群、如何把握新辅助治疗后合适的手术窗等问题均需要进行更为深入的研究。期待更多学者积极开展临床研究以促进肝癌新辅助治疗的优化，为更多肝癌患者带来生存获益。
陈亚进教授：随着“健康中国2030”规划纲要的提出与实施，中国肝癌治疗进入攻坚克难的阶段。肝癌治疗也需以全局观将多维度联合、多模式序贯、多学科高度一体化的理念融入患者全程管理，实现多种治疗手段的纵向联合与多个学科的横向联合。其次，肝癌治疗亟需寻找有效的预测指标或预后指标，从而能够筛选更合适的患者，力求实现高度精准化、个体化治疗。
肝癌辅助治疗的发展同样具有重要意义，肝癌复发率非常高，辅助治疗能够预防患者术后复发。2021年ASCO GI的一项调查研究显示，接受手术切除的中国肝癌患者强烈希望通过辅助治疗来减少术后复发几率[12]。既往全球缺乏标准辅助治疗方案推荐，尤其对于转化治疗后的辅助治疗仍缺乏循证医学证据，临床多延用转化治疗的方案和流程继续进行后续的辅助治疗。免疫治疗在肝癌辅助治疗中的探索正在有序开展，有多个术后辅助免疫治疗Ⅲ期研究正在进行中，这些试验都以RFS作为主要终点，研究所纳入的均属于根据BCLC分期可手术切除的高危术后患者。KEYNOTE-937研究是一项评价帕博利珠单抗对比安慰剂作为肝癌辅助治疗的安全性和疗效的Ⅲ期研究，目前仍在入组阶段，期待此研究数据的公布，为肝癌辅助治疗提供新的循证医学证据。
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