胃肠道肿瘤界的开年大戏——2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）于美国东部时间1月20~22日以线上线下结合的形式举行，中国专家主导或参与的研究有多项入选口头报告或壁报展示。【肿瘤资讯】精选肝胆肿瘤领域的中国壁报，与读者分享。
RATIONALE-208研究中，研究期间HBV DNA升高不影响替雷利珠单抗治疗[1]
第一作者：Ann-Lii Cheng 国立台湾大学医学院癌症中心医院
通讯作者：任正刚 复旦大学附属中山医院
RATIONALE-208研究是替雷利珠单抗用于不可切除肝细胞癌（HCC）二线及以上治疗的全球、多中心、Ⅱ期临床研究，先前报道的结果显示了替雷利珠单抗在经治晚期HCC患者中的临床活性和良好耐受性，而且有HBV感染史的患者的客观缓解率（ORR）与总体人群一致（分别为12.5%和13.3%）。此次探讨的是替雷利珠单抗治疗是否与HBV DNA升高有关以及HBV DNA升高的临床意义。RATIONALE-208研究纳入的是既往接受过≥1线治疗的晚期HCC患者，给予替雷利珠单抗200mg IV q3w。伴有非活动性、慢性或活动性HBV但筛查时HBV DNA水平＜500IU/ml的患者符合入组条件（根据治疗指南，需要对可检测到HBsAg或可检测到HBV DNA的患者进行管理）。如果筛查时HBV DNA可检测到，在有临床指征时每4个周期进行一次HBV DNA检测。
249例入组患者中，128例有HBV感染史。这128例患者中，114例基线时HBsAg阳性，36例基线时检测到HBV DNA，32例基线时同时检测到HBV DNA和HBsAg。7例患者的HBV DNA水平较基线显著升高，具体模式与替雷利珠单抗起始治疗的时间无关（表）。所有这7例患者基线时均为HBsAg阳性，而且在第一剂替雷利珠单抗治疗前3个月已经接受了≥3个月的抗病毒治疗。7例患者中有6例在研究期间丙氨酸转氨酶（ALT）较基线增加（表），其中4例的ALT增加到≥3倍，在HBV DNA升高的同时或不久后观察到。IRC评估的最佳总反应（BOR）中，1例HBV DNA升高的患者获部分缓解（PR），其余6例疾病进展。
7例患者中有6例报告了HBV相关治疗期间不良事件（TEAE）（2例3级乙型肝炎TEAE；2例2级HBV再激活TEAE；2例HBV DNA升高TEAE，其中1例1级和1例3级）。所有与HBV相关的TEAE均不严重，且未导致替雷利珠单抗停用。此次分析中，少数患者报告HBV DNA较基线有临床意义上的显著上升，但这并不表明替雷利珠单抗与HBV DNA升高有关。这些患者的肿瘤反应与总体人群一致，HBV相关的TEAE是可控的，不需要终止替雷利珠单抗治疗，这表明 HBV DNA升高不会影响治疗。替雷利珠单抗对HBV感染患者的影响将在正在进行的Ⅲ期试验中进一步研究（NCT03412773）。
sitravatinib联合替雷利珠单抗用于经治晚期HCC初显疗效[2]
第一作者：张峰 湖北省肿瘤医院
通讯作者：秦叔逵 中国人民解放军东部战区总医院
sitravatinib是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，可减少髓源性抑制细胞和调节性T细胞的数量，并增加M1/M2极化巨噬细胞的比例，这可能有助于克服免疫抑制的肿瘤微环境和增强抗肿瘤反应。替雷利珠单抗是一种PD-1抗体，已在多种晚期实体肿瘤中显示出活性。这项多队列Ⅰ/Ⅱ期研究评估了sitravatinib单用或联用替雷利珠单抗的安全性/耐受性和疗效。此处报告的是接受sitravatinib联合替雷利珠单抗治疗的肝细胞癌（HCC）队列的Ⅱ期结果。
HCC队列入组的是既往接受过1或2线全身治疗的不可切除局部晚期或转移性HCC患者，BCLC B或C期。既往未接受过抗PD-1/PD-L1抗体治疗者必须为当前标准治疗失败或不适合标准治疗的患者。治疗方案：sitravatinib 120mg口服qd，替雷利珠单抗200mg IV q3w。主要终点为客观缓解率（ORR）。截至2021年7月12日，43例患者入组[21例既往未接受过抗PD-1/PD-L1抗体，22例为难治/耐药（R/R）]。中位年龄55岁，88.4%为男性，74.4%为BCLC C期。
中位随访时间为8.6个月，确认的ORR为10.0%，均为部分缓解（PR）。中位缓解持续时间（DoR）和PFS分别为5.4个月和4.8个月。疾病控制率（DCR）为85.0%。中位总生存期（OS）无法评估；既往未接受过抗PD-1/PD-L1抗体和R/R HCC患者的9个月OS率分别为71.4%和52.7%。≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率为48.8%，严重TEAE发生率为27.9%。最常见的≥3级TEAE是掌跖感觉丧失性红斑（9.3%）。sitravatinib联合替雷利珠单抗用于经治的晚期HCC显示出初步的抗肿瘤活性，且耐受性可，有必要进行进一步的研究。
信迪利单抗联合IBI310，Ⅰb期结果显示该PD-1/CTLA-4双免方案用于晚期HCC可行[3]
第一作者：周俭 复旦大学附属中山医院
信迪利单抗是PD-1抗体，IBI310是CTLA-4抗体，这项Ⅰb期研究旨在评估二者联合用于既往系统治疗失败或系统治疗不耐受的晚期肝细胞癌（HCC）患者的安全性/耐受性和初步疗效。研究预先设计了3个队列，以探索IBI310的推荐剂量：信迪利单抗200mg+IBI310 3mg/kg、2mg/kg或1mg/kg q3w。患者接受最长4个周期的联合治疗，然后接受最长24个月的信迪利单抗200mg q3w治疗。主要终点是安全性。先是纳入9例患者并给予信迪利单抗200mg+IBI310 3 mg/kg q3w治疗，未观察到预先确定的不良事件（AE），因此3mg/kg被确定为IBI310的推荐剂量，没有受试者被分配到其他队列。
2021年8月30日数据截止时，共有29例患者入组研究，96.6%为BCLC C期，24.1%既往接受过免疫检查点抑制剂治疗。IBI310和信迪利单抗的平均治疗周期分别为2.8和5.7。任何级别的最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是丙氨酸转氨酶升高（34.5%）、天冬氨酸转氨酶升高（34.5%）、血小板减少（24.1%）和脂肪酶升高（24.1%）。34.5%的患者出现≥3级TRAE（包括1例5级免疫介导性肺炎）。因AE引起的剂量中断和停药率分别为55.2%和6.9%。中位随访时间为9.89个月，研究者证实的客观缓解率（ORR）为17.2%，均为部分缓解，疾病控制率（DCR）为72.4%。中位无进展生存期（PFS）3.9个月，中位总生存期（OS）未达到。6个月的PFS率和OS率分别为45.8%和93.1%。信迪利单抗联合IBI310用于晚期HCC患者中疗效有前景，安全性可管理。研究结果与同类研究可比。该方案目前正在Ⅱ期研究中进行评估。
特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC，Ⅱ期研究取得成功[4]
第一作者：郝纯毅 北京大学肿瘤医院
这是一项多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期研究,纳入不可切除的局部晚期或转移性肝细胞癌（HCC）患者，BCLC分期为C或B期，Child-Pugh A级，ECOG PS≤1，既往未接受过系统性治疗，给予特瑞普利单抗(240mg、IV、D1)+贝伐珠单抗(15mg/kg、IV、D1)一线治疗。主要终点是耐受性和客观缓解率(ORR，研究者根据RECIST1.1评估)。
截至2021年6月23日，共入组54例患者，其中87.0%的患者伴有HBV感染，74.1%为BCLC C期，74.1%曾接受过局部治疗。52例可评估的患者中，按RECISTv1.1标准，ORR为32.7%，包括1例完全缓解（CR）、16例部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为78.8%；按mRECIST标准，ORR为46.2%，DCR为94.2%。中位无进展生存期（PFS）为9.9个月，中位总生存期（OS）尚未达到。≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为25.9%，≥3级免疫相关不良事件（irAE）发生率为11.1%，未发生致死性TEAE。特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC显示出良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗与索拉非尼对比的随机Ⅲ期研究正在进行中，以进一步验证该联合方案的疗效。
ORR 35%！信迪利单抗联合仑伐替尼用于不可切除的中到晚期HCC可实现高转化率[5]
第一作者：王利军 北京大学肿瘤医院
通讯作者：邢宝才 北京大学肿瘤医院
这是一项Ⅱ期单臂研究，入组标准为新诊断肝细胞癌（HCC）成人患者、不能接受根治性切除、无肝外转移、ECOG PS 0~1、Child-Pugh A/B级。治疗方案为仑伐替尼12mg或8mg qd口服，信迪利单抗200mg IV q3w，直到疾病进展或出现不可接受的毒性，然后进行多学科评估和潜在的肝切除术。主要终点是肿瘤客观缓解率（ORR；RECIST1.1）。次要终点包括转化切除率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
2019年8月1日至2021年9月1日，共26例患者入组，主要为男性（92%），92%伴HBV阳性，BCLC B期占46%，C期占54%。ORR为35%，DCR为92%。7例（27%）患者接受了肝切除术，1例（4%）患者接受了根治性消融术和立体定向放疗。中位随访时间为9个月，中位PFS和OS均未达到。发生率≥20%的治疗相关不良事件（TRAE）为甲状腺功能减退（38%）、蛋白尿（31%）和高血压（23%）。5例患者发生3级TRAE。从ORR和安全性来看，仑伐替尼联合信迪利单抗方案可能会获得不错的转化率，这对于不可切除的局部中晚期HCC患者是一种可行的转化治疗。
转化成功率52.6%！TACE+仑伐替尼+PD-1单抗三联疗法用于晚期不可切除HCC转化治疗可行[6]
第一作者：Xiaoyun Zhang 四川大学华西医院
第一作者：文天夫 四川大学华西医院
这是一项前瞻性、多中心、队列研究，入组标准：18~70岁，组织病理或细胞学证实为肝细胞癌（HCC），无全身治疗史，ECOG PS评分0~1，Child-Pugh A/B，BCLC分期B/C。试验组治疗：经导管动脉栓塞化疗（TACE）+仑伐替尼qd+卡瑞利珠单抗/信迪利单抗q3w；对照组治疗：TACE。
2020年9月至2021年5月，试验组共纳入38例患者（表）。数据截止日期2021年9月10日，中位随访时间为33.34周（表）。转化切除率为50%（19/38），转化成功率为52.6%（20/38）。19例患者中，病理完全缓解（pCR）5例，主要病理缓解（MPR）1例。48周的总生存（OS）率和无进展生存（PFS）率分别为96.4%和91.7%。22例患者发生3级治疗相关不良事件（TRAE），无4级和5级TRAE。在最后一次随访时，基于mRECIST的客观缓解率（ORR）为84.2%，疾病控制率（DCR）为94.7%（表）。研究表明，TACE+仑伐替尼+PD-1抗体安全有效，三联疗法用于不可切除HCC转化治疗可行。
信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物（IBI305）治疗晚期HCC的最终临床结果和生物标志物分析[7]
第一作者：张雯 中国医学科学院肿瘤医院
通讯作者：周爱萍 中国医学科学院肿瘤医院
这是一项分两部分的Ⅰb期研究，纳入晚期或转移性肝细胞癌（HCC）患者。第一部分是信迪利单抗加贝伐单抗生物类似物（IBI305）7.5mg/kg（初始剂量）或15mg/kg（递增剂量）的剂量递增试验。第二部分是在每个可耐受剂量组的扩展试验。
50例患者纳入最终分析。其中，29例患者给予IBI305 7.5 mg/kg，21例给予15mg/kg。15mg/kg组3~5级不良事件发生率为28.6%，7.5mg/kg组为13.8%。总体的客观缓解率（ORR）为34%，疾病控制率（DCR）78%（39/50）。中位无进展生存期（PFS）10.5个月，中位总生存期（OS）20.2个月。7.5mg/kg和15mg/kg的ORR分别为31%和38%。
进一步的分析显示，有应答患者的血清CD137水平显著高于无应答组 （中位数，32.8pg/ml vs 19.8pg/ml，P=0.034）。CD137≥31.8pg/ml的患者PFS更长（中位PFS：14.2个月 vs 4.1个月，P=0.001），OS也更长（中位OS：NR vs 15.6个月，P=0.023)。
此外，肿瘤免疫微环境（TiME）分析显示，间质中M1巨噬细胞（CD68+CD163-）的密度与肿瘤反应（P=0.033）、更长的PFS（P=0.024）和OS（P=0.046）相关。研究表明，信迪利单抗+IBI305耐受性良好且有效，7.5mg/kg剂量的IBI305对部分患者来说也可选择。血清CD137和M1巨噬细胞是联合治疗的潜在预测生物标志物。
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参考文献
[1] Cheng AL, Hou JL, Fang WJ, et al. Clinical outcomes in patients (pts) with previously treated advanced hepatocellular carcinoma (HCC) experiencing hepatitis B virus (HBV) DNA increases during tislelizumab (TIS) treatment in RATIONALE-208. 2022 ASCO-GI, abstract 411.
[2] Zhang F, Bai YX, Fang WJ, et al. Safety, tolerability, and preliminary antitumor activity of sitravatinib plus tislelizumab (TIS) in patients (pts) with unresectable locally advanced or metastatic hepatocellular carcinoma (HCC). 2022 ASCO-GI, abstract 418.
[3] Zhou J, Shi YH, Liu BR, et al. A phase Ib, multicenter, open-label study to assess the safety, tolerability, and preliminary efficacy of sintilimab plus IBI310 (anti-CTLA4 mAb) in patients with advanced hepatocellular carcinoma. 2022 ASCO-GI, abstract 421.
[4] Hao CY, Du CY, Peng BG, et al. Toripalimab plus bevacizumab as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma: A single-arm phase II study. 2022 ASCO-GI, abstract 435.
[5] Wang LJ, Wang HW, Cui Y, et al. Sintilimab plus lenvatinib as conversion therapy in patients with unresectable locally intermediate to advanced hepatocellular carcinoma: A single-arm, single-center, open label, phase 2 study. 2022 ASCO-GI, abstract 449.
[6] Zhang XY, Zhu XR, Liu C, et al. The safety and efficacy of transarterial chemoembolization (TACE) + lenvatinib + programmed cell death protein 1 (PD-1) antibody of advanced unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ASCO-GI, abstract 453.
[7] Zhang W, Gong CF, Bi XY, et al. Final clinical outcome and biomarker analysis of sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) for advanced hepatocellular carcinoma: A phase Ib clinical trial. 2022 ASCO-GI, abatract 455.
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