作为常见突变靶点，TP53和KEAP1突变在非小细胞肺癌(NSCLC)中的预后价值尚不明确，特别对于局限期NSCLC。近期，德国学者开展了一项真实世界回顾性研究，旨在评估TP53和KEAP1突变在NSCLC中的预后价值，相关结果发表于Journal of Thoracic Oncology杂志。
背 景
随着分子诊断技术的不断发展，NSCLC治疗已经进入分子分型指导时代，发现灵敏的诊断及预后标志物对NSCLC诊疗至关重要。目前而言，指南仅推荐晚期NSCLC患者进行NGS检测，而局限期NSCLC患者未推荐常规NGS检测和分子标志物分析。这可能导致风险分层和预后预测准确性欠佳，并遗漏从不同治疗方式中获益的高危患者。寻找精准、有效的预后标志物对于局限期NSCLC患者十分必要。作为NSCLC中常见的突变位点，TP53和KEAP1对于NSCLC，尤其是局限期（Ⅰ~ⅢA期）肿瘤预后的影响尚不明确。
方 法
本项回顾性队列研究纳入了1998年11月至2020年2月期间确诊的6297例NSCLC患者。入组患者均常规接受分子突变筛查。对于TP53生存分析采用两种突变分类系统：1、突变类型；2、“Poeta规则”。第一种分类系统将TP53突变分为“技术”型突变（包括移码突变及无义突变）与其他突变（包括错义/同义/框内突变）。KEAP1突变没有进行进一步细分。Poeta分类系统将TP53突变分为 “破坏性”与“非破坏性”突变。主要研究终点是总生存期（OS）。
结 果
患者一般特征
本研究中共有6297例NSCLC患者参与OS分析，中位随访时间为642天(30~7203天)。
KEAP1和TP53突变状态
超过一半的NSCLC患者（3245/6297，51.5%）会发生TP53突变，另外有17.3%患者（524/3022）携带KEAP1突变，结果如图1A和B所示。对于TP53而言，大多数突变为错义突变（n=2334），其次是截短突变（n=640）、框内突变（n=57）、同义和未编码等其他突变（n=214）(图1A)。错义突变主要聚集在已知热点区域，最常见的是157、158、179、245、248、249和273位点。对于KEAP1而言，大多数是错义突变（n=380），其次是截短突变（n=97）和其他突变（n=47），没有明显的热点区域(图1B)。
图1 TP53和KEAP1突变情况
局限期NSCLC（Ⅰ~ⅢA期）
局限期NSCLC患者的基本特征如表1所示。大多数患者为男性（60.1%），病理类型以腺癌（70.4%）居多。一半以上局限期患者（50.6%）没有淋巴结受累。T4和T2分期患者分别占13.8%和37.7%。大多数患者初诊时UICC分期为ⅢA期（42.5%），其次为Ⅰ期（29.8%）和Ⅱ期（27.7%）。8.9%患者携带EGFR突变，1.5%携带BRAFV600E突变，1.8%携带ALK或ROS易位，28.5%携带KRAS突变，17.0%携带KEAP1突变，5.5%携带NFE2L2突变。
表1 不同TP53突变状态局限期NSCLC患者的临床特征
TP53突变与男性性别、鳞状分化、EGFR、KRAS、ALK或ROS的野生型状态以及NFE2L2突变显著相关。TP53截短突变与鳞状分化、初诊时较高的UICC分期和KRAS野生型状态显著相关。KEAP1突变与男性、EGFR和NFE2L2的野生型状态显著相关。
男性、高龄、鳞状分化和较晚UICC分期与局限期NSCLC的不良预后密切相关。携带KRAS突变患者预后相对更优，结果如图2A所示。TP53截短队列患者的中位OS为1181天，而TP53野生型队列(TP53wt)和其他队列的中位OS分别为1474天和1486天(HRTP53truncating=1.61，95%CI：1.22~2.12，p=0.001，图3A)。2年后，大约40%的TP53截短突变患者会发生死亡，而其他两组中约有25%患者发生死亡。此外，与TP53wt患者相比，TP53突变患者的DFS明显缩短(TP53wt为791天，TP53其他突变为630天，TP53截短突变为657天；图3B)。
图2 单因素和多因素分析评估局限期和晚期NSCLC预后因素森林图
图3 TP53和KEAP1突变状态对局限期NSCLC总生存期影响
KEAP1突变提示患者预后不佳：在KEAP1突变(KEAP1mut)队列中，中位OS为755天，而在KEAP1野生型(KEAP1wt)队列中，中位OS为1264天(HRKEAP1mut=1.74，95%CI：1.30~2.33，p<0.001，图3C)。与KEAP1wt队列相比，KEAP1mut队列的DFS明显缩短(732天vs 473天，图3D)。
在多因素分析中，对所有协变量进行调整后，TP53截短突变和KEAP1突变仍是局限期NSCLC的不良预后因素(HRTP53truncating=1.43，95%CI：1.07~1.91，p=0.015；HRKEAP1mut=1.68，95%CI：1.24~2.26，p=0.001，图2B)。综合上述结果，TP53截短突变和KEAP1突变是局限期NSCLC期患者不良OS和DFS的两个独立预后因素。
晚期NSCLC（ⅢB~Ⅳ期）
大多数晚期疾病患者为男性（56.2%），并且病理类型为腺癌（81.5%）。接近四分之三患者有淋巴结转移（72.5%），并且大多数患者确诊时分期为UICC Ⅳ期（81.5%）。12.7%患者携带EGFR突变，1.6%携带BRAFV600E突变，3.2%存在ALK或ROS易位，31.6%携带KRAS突变，17.4%存在KEAP1突变，3.4%存在NFE2L2突变（表2）。
表2 不同TP53突变状态晚期NSCLC患者的临床特征
在4818例晚期NSCLC患者中，TP53突变发生率为50.9%。TP53突变队列患者更倾向于为男性、鳞状分化、初诊时UICC分期较早、较大肿瘤体积以及KEAP1、NFEL2、ALK或ROS野生型状态。TP53截短突变与KEAP1突变显著相关。KEAP1突变与高龄、腺癌分化、男性、较大肿瘤体积以及EGFR、ALK、ROS、NFE2L2和TP53的野生型状态显著相关。
单因素分析显示，高龄、男性和初诊时较晚UICC分期与患者的不良预后密切相关，上述患者生存期明显更短。EGFR突变和ALK或ROS易位患者生存期明显更长，这可能与靶向治疗有关(图2C)。
TP53截短队列的中位OS为448天，而TP53wt和其他队列的中位OS分别为506天和436天(HRTP53truncating=1.06，95%CI：0.93~1.22，p=0.379，图4A)。当根据“Poeta规则”对TP53突变进行分类时，与TP53wt组相比，TP53非破坏性队列的OS略短(HRTP53nondisruptive=1.11, 95% CI: 1.02~1.220, p=0.021)。
类似于局限期NSCLC，KEAP1突变患者中位OS更短，KEAP1wt和KEAP1突变（KEAP1mut）患者的中位OS分别为446天和257天(HRKEAP1mut=1.74，95%CI：1.53~1.97，p<0.001，图4B)。根据TP53突变状态对KEAP1突变肿瘤进一步分层分析显示，当同时发生非截短TP53突变时，患者生存时间显著延长(图4C)。KEAP1突变合并TP53其他队列患者的中位OS为342天，而KEAP1mut合并TP53wt患者的中位OS为201天，KEAP1-TP53截短队列患者的中位OS为189天(HRKEAP1mut-TP53other=0.65，95%CI：0.50~0.85，p=0.002)。在KEAP1mut队列中，TP53错义突变似乎抵消了KEAP1突变的有害影响。
在多因素分析中，KEAP1突变是患者的独立负性预后因素(KEAP1；HRKEAP1mut=1.40,95%CI：1.27~1.61，p<0.001，图2D)。有趣的是，与局限期NSCLC患者相反，在多因素分析中，TP53错义突变是一个弱的负性预后因素(HRTP53other=1.10，95%CI：1.01~1.20，p=0.031)。
结 论
在局限期（Ⅰ~ⅢA期）NSCLC患者中，与野生型TP53/KEAP1或其他类型TP53突变患者相比，TP53截短突变或KEAP1突变局限期患者的OS及DFS显著缩短，是负性独立预后因素。与此同时，KEAP1突变在进展期（ⅢB~Ⅳ期）患者中仍为负性预后因素。局限期和晚期NSCLC应采用基于TP53和KEAP1突变状态的分子分层，以优化和改进临床决策。
Saleh MM, Scheffler M, Merkelbach-Bruse S, et al. Comprehensive Analysis of TP53 and KEAP1 Mutations and Their Impact on Survival in Localized- and Advanced-Stage NSCLC. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):76-88. doi: 10.1016/j.jtho.2021.08.764.
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