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JAMA Oncology: 神经自身抗体或可成为肺癌患者认知障碍的治疗靶点

2022年01月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

认知障碍是各种原因引起的认知功能损害，而在肿瘤治疗领域，癌症患者的认知障碍问题却甚少被人关注。2021年7月1日，Frederik Bartels教授团队对于肺癌患者神经自身抗体和认知障碍之间的关系进行了研究，以期揭开肺癌患者产生认知障碍的面纱。【肿瘤资讯】现对其中关键问题予以整理，以飨读者。

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研究背景

副肿瘤神经综合征（PNS）是在肿瘤背景下所发生的神经系统疾病，该疾病主要是由免疫介导所致并与肿瘤所致的免疫反应相关，其中包括神经自身抗体。小细胞肺癌（SCLC）是最常见的与PNS相关的瘤种，而在非小细胞肺癌（NSCLC）中亦可以见到PNS的发生。在一个纳入了264例SCLC患者的前瞻性研究中，大约10%的患者出现了PNS，而在诸多的患者中，甚至是那些未表现为PNS的患者中，亦具备1或多个神经自身抗体。

在2017年的一项纳入了323例SCLC和NSCLC患者的回顾性研究中，研究者发现了神经自身抗体的高发生率。这些神经自身抗体主要靶向神经细胞表面蛋白，并与轻度认知障碍相关。该研究结果在一项前瞻性的、盲性研究的黑色素瘤的患者中得到了重复，而且，该研究的研究者发现，在所有患者中均存在认知域的缺陷，在痴呆患者的亚组中，部分神经自身抗体在既往还与慢性认知障碍相关。

在肺癌患者中，认知缺陷非常常见，且与肿瘤治疗无关，然而，在肺癌患者中，神经自身抗体和认知障碍的相关性尚未得到系统研究。这项横断面调查，独立于肿瘤分期和治疗，从而对SCLC和NSCLC患者中的神经自身抗体的存在比率进行了研究。研究者选取了该研究中的一个亚组数据，进行了神经自身抗体阳性和神经自身抗体阴性的SCLC和NSCLC患者的认知情况比较。

研究设计

这是一项纳入了167例肺癌患者（127例为NSCLC，40例为SCLC）的德国柏林的肺癌单中心的前瞻性、横断面研究，研究起止时间为2015年6月～2016年4月。研究者在其中97例患者中进行了详尽的心理学测试（排除了混杂因素），而研究者对于患者的自身抗体状态和认知测试情况不知情。数据分析起止时间为2016年5月～2019年12月。

研究的主要终点是自身抗体的存在比率以及和认知障碍之间的关系，使用贝叶斯逻辑回归模型，将神经自身抗体作为认知障碍的潜在风险因素进行分析。

研究结果

研究所纳入患者的中位年龄为66.0岁，四分位范围为59.0～72.0岁，105例为男性。167例患者中，61例患者（36.5%）检测到神经自身抗体，33例患者（19.8%）已知神经自身抗体状态，而28例患者（16.8%）通过免疫组化检测到当前未知抗原的自身抗体，97例患者（67.0%）存在认知障碍。在SCLC患者中，存在任何类型神经自身抗体患者的认知障碍发生的机率，相比神经自身抗体阴性的患者高11倍（OR，11.0，95%Crl，1.2～103.6），而且，认知障碍发生风险的上升与年龄、性别和神经功能缺损无关，而在NSCLC患者中，那些具有靶向N-甲基－D－天冬氨酸受体（NMDAR）的免疫球蛋白A自身抗体的患者，语言记忆缺损的发生几率相应增加（OR，182.8，95%Crl，3.1～10852.4）。对于具备抗未知抗原的自身抗体的肺癌患者，认知障碍的OR值增加（OR，2.8；95%Crl, 0.6～12.1）。

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图1 患者特征

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图2 肺癌患者中自身抗体的存在情况

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图3 认知障碍与神经自身抗体的关系

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图4 标准化之后的认知测试分数

结论和讨论

该横断面研究探索了肺癌患者神经自身抗体和认知障碍之间的相关性，研究结果显示36.5%的肺癌患者（NSCLC患者的比例为33.9%，而SCLC患者的比例为45.0%）具备神经自身抗体，其中，19.8%的患者具备抗已知神经抗原的自身抗体，而16.8%的患者具备抗未知神经抗原的自身抗体。与神经自身抗体阴性的患者相比，存在神经自身抗体的患者在广泛的认知领域存在缺陷，且认知障碍的发生率亦显著增加。

癌症相关认知障碍是癌症患者一个重要的合并症，而随着癌症患者长期生存时间的延长，癌症相关认知障碍与临床的相关性亦愈发为人所知。虽然，既往已有研究报道，对于接受预防性脑照射的肺癌患者，在后续会出现认知损害，然而，亦有研究报道，肺癌患者在接受癌症治疗之前，就会出现认知障碍，而该独立于癌症和非癌症治疗的认知障碍，亦见于乳腺癌和结肠癌患者。随后，通过系列研究发现，神经自身抗体的存在可能是此类认知障碍的致病因素。

在本研究中发现神经自身抗体和认知障碍的相关性在SCLC患者中尤为显著，特别是此类患者中的抗细胞内（AIC）自身抗体与语言记忆、视觉空间和注意力的缺陷相关，而在NSCLC患者中，最常见的自身抗体是抗NMDAR。这些研究结果与之前不同癌症类型的回顾性研究结果类似，明确了神经自身抗体和认知障碍的关系，使得神经自身抗体未来或可成为肺癌患者认知障碍的治疗靶点。

参考文献

Frederik Bartels, Mona-Marie Wandrey, Annette Aigner, et al. Association Between Neuronal Autoantibodies and Cognitive Impairment in Patients with Lung Cancer. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2021.2049

责任编辑：Nydia
排版编辑：Nydia