在精准医学时代，随着对非小细胞肺癌（NSCLC）的不断探索，使得驱动基因的分类得到了进一步的细化，而且，亦使得分子靶向药物不断得以迭代，惠及患者。在此背景之下，面对数代同堂的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如何进行排兵布阵？针对ALK、ROS1阳性的患者，又有哪些最新研究进展？【肿瘤资讯】特邀徐州医科大学附属医院韩正祥教授为大家进行解答，以飨读者。
EGFR驱动基因突变应予精细化分类，区别对待
韩正祥教授：在EGFR-TKI“三代同堂”甚至即将“四代同堂”的局面之下，如何更加细致的区分EGFR-TKI的获益人群，以期得到更好的疗效，这是当前EGFR突变晚期NSCLC的一个重大问题。常见的驱动基因突变主要包括EGFR 19外显子缺失、21外显子L858R突变，而在精准治疗时代，亦认识到了这两种突变其实是两种不同的疾病，应该区别对待。在著名的ARCHER 1050研究[1]中，通过对两个基因型的患者进行分层分析，可以看到达可替尼在21外显子L858R突变的患者中疗效更加突出。除了常见的驱动基因突变，达可替尼在应用过程中还有一大值得关注的优势，就是可以在一定程度上预防脑转移以及增加对脑转移的局部控制率，而且，在耐药后亦可以在再次基因检测之后，对于所存在的T790M突变，选择三代药物治疗。
基于“钻石突变”ALK，首选克唑替尼治疗
韩正祥教授：ALK是晚期NSCLC中一个非常重要的靶点，亦被称为“钻石突变”，原因主要包括两点，其一，该种突变的人群犹如钻石般稀少，大约为5%~7%[2]；其二，ALK融合突变的患者，疗效非常好，因此，犹如钻石般珍贵。尽管如此，该种突变类型的患者，在使用ALK-TKI之后，依然不可避免的出现耐药。
ALK-TKI的耐药机制主要包括药理学耐药和生物学耐药两个方面，前者主要是由于药物的暴露以及剂量的改变，使得药物浓度在尚未达到能够杀伤肿瘤的时候，就发生了转运蛋白表达率的升高，而转运蛋白导致能够作用于肿瘤细胞的药物浓度进一步降低，使得发生药理学耐药；后者则主要包括两类，其一是靶点发生改变，例如：由融合改变为突变、扩增等；其二就是旁路激活，即除了ALK信号通路之外的其它信号通路亦被激活，这两种机制导致了生物学耐药。
克唑替尼作为一代的ALK-TKI，继发的耐药机制主要是P糖蛋白多药耐药，P糖蛋白阻止了克唑替尼在颅内的蓄积，从而导致药物通过血脑屏障的能力差，因此，克唑替尼耐药之后的患者易发脑转移。克唑替尼耐药之后，可以选择二、三代药物，而二、三代药物耐药之后，G1202R和MET扩增一类的常见突变，可选择的治疗均有限，甚至可能只能进行化疗，所以，在对于ALK融合突变的患者，如果没有脑转移，则首选克唑替尼治疗。
ROS1阳性NSCLC：克唑替尼是目前唯一可及且性价比最高药物
韩正祥教授：ROS1亦是肺癌中一个非常重要的靶点，不过，发生率亦低，仅为1%~2%[2]，常见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者。值得注意的是在EGFR突变、RAS野生型、ALK阴性的患者中，ROS1发生融合的阳性率可以达到10%~11%，目前我国性价比最高的药物就是克唑替尼，克唑替尼在ROS1中的使用主要源于广东省人民医院吴一龙教授所牵头开展的OO-1201研究[3]，研究结果显示对于ROS1融合突变的患者，克唑替尼的有效率（ORR）可以高达71.7%，无疾病进展生存（PFS）达到15.9个月，正是基于该研究结果，使得国家药品监督管理局（NMPA）批准了克唑替尼在ROS1阳性患者中的治疗。虽然色瑞替尼、恩曲替尼都可以进行ROS1阳性患者的治疗，然而，克唑替尼是目前唯一可及且性价比最高的药物。
当然，在克唑替尼的使用过程中，亦有需要关注的问题，就是部分患者在治疗后会出现中枢进展的问题。所幸，当前已有一个新的药物——Taletrectinib（AB-106）已经进入了临床研究阶段，而且在中国临床肿瘤学大会（CSCO）以及国际大会美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上均有报道。关于该新药的Ⅱ期临床研究结果显示，对于未使用过克唑替尼治疗和使用过克唑替尼治疗且发生进展之后的ROS1阳性NSCLC患者，该药均具备相应疗效，且安全性良好，患者可耐受[4]。未来，希望该药继续进行更多的探索，能够为克唑替尼耐药的ROS1阳性的患者带来更多治疗希望。
[1] Cheng Y, Mok TS, Zhou X, et al. Safety and efficacy of first-line dacomitinib in Asian patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: Results from a randomized, open-label, phase 3 trial (ARCHER 1050). Lung Cancer. 2021 Apr;154:176-185.
[2] Yang CY, Yang JC, Yang PC. Precision Management of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Annu Rev Med. 2020 Jan 27;71:117-136.
[3] Wu YL, Yang JC, Kim DW, et al. Roychowdhury D, Paolini J, Usari T, Wilner KD, Goto K. Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 May 10;36(14):1405-1411.
[4] Zhou CC, Fan HJ, Wang YS, et al. Taletrectinib (AB-106; DS-6051b) in metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with ROS1 fusion: Preliminary results of TRUST. 2021 ASCO. Abstract 9066.
肿瘤学博士、教授、主任医师、硕士生导师
徐州医科大学附属医院肿瘤科副主任、中西医结合肿瘤科主任（兼）
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国老年医学和老年医学学会肿瘤康复专业委员会委员
中国医师协会中西医结合肿瘤病学专业委员会委员
世界中医药联合会整合肿瘤专业委员会常务理事
中国研究型医院学会神经内分泌肿瘤学组委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会罕见靶点学组委员
江苏省免疫学会转化医学会常务委员
江苏省免疫学会转化医学会肿瘤诊疗多学科协作学组组长
江苏省研究型医院学会神经内分泌肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会神经内分泌学组副组长
江苏省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会常务委员
江苏省抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员
江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗专业委员会委员、肿瘤MDT专委会委员
徐州市抗癌协会副理事长
徐州医学会肿瘤化疗与生物治疗专业委员会副主任委员
江苏省“333工程”、“六大人才高峰”、“青蓝工程”培养对象
江苏省高层次卫生人才“六个一工程拔尖人才项目资助对象
意大利萨萨里大学医院肿瘤科访问学者、香港玛丽医院癌症心访问学者
江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
国家三级心理咨询师
中国“2018、2019年度好大夫”荣誉称号获得者
中国医院协会医疗技术应用专委会专家智库胃肠肿瘤MDT江苏专家组副组长
中国医院协会医疗技术应用专委会专家智库肺癌MDT江苏专家组成员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专业委员会常委
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
国家卫健委全国12320管理中心特聘健康科普医学专家
江苏省健康产业研究会肿瘤防治专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会传统医学委员会常委
江苏省老年医学学会肿瘤学分会委员
江苏省肿瘤防治联盟食管癌及肝胆胰肿瘤专业委员会委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会胃肠肿瘤学组秘书
南京市爱卫会南京市卫健委工作专家库成员
南京卫生信息学会肿瘤防治信息专业委员会委员
南京市科普作家协会理事
主任医师，教授，硕士生导师
江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业
专业特长：晚期肿瘤治疗，擅长肺癌的内科治疗，参与过近80项国际国内多中心临床新药研究试验，发表论文50余篇，以第一作者发表的SCI论文影响因子最高分32.976分。获省卫生厅新技术引进二等奖二项。
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会 肺癌学组成员
江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员
江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员
东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员
国际肺癌协会会员，ASCO会员
江苏省肿瘤医院放射治疗科主任医师
南京医科大学硕士生导师
江苏省核学会放射治疗专委会副主任委员
南京医学会放射肿瘤专委会副主任委员
北京癌症防治学会食管癌专委会常委
江苏省老年医学学会肿瘤分会常委
江苏省抗癌协会肺癌、胃癌、大肠癌专委会委员
发表论文40余篇，其中第一作者10篇，SCI收录16篇
主持及参与省级科研项目多项，省级重大研究项目一项
获省卫生厅新技术引进一等奖一项（第1作者），二等奖一项（第2作者）
南京大学医学院附属金陵医院
东部战区总医院呼吸科副主任、博士生导师
美国德州理工大学访问学者
TLCR杂志副主编
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员
中华医学会呼吸分会慢阻肺联盟委员
CSCO临床数据专业委员会委员
中国肺癌防治联盟预防委员会委员
中国肺癌防治联盟青年委员会委员
江苏省医学会呼吸分会委员兼学术秘书
江苏省医师协会呼吸分会委员
江苏研究型医院学会肺结节与肺癌MDT专委会常委
江苏省康复医学会呼吸康复委员会委员
江苏省医学会呼吸分会肺癌学组秘书
江苏省医学会呼吸分会青年委员
肿瘤学年鉴（中文版）秘书
江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
江苏省医师协会精准分子治疗学组副组长
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗委员会委员
江苏省姑息与疼痛治疗专业委员会委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会委员
江苏省抗癌协会化疗专业委员会秘书
中国医促会神经内分泌肿瘤分会青年委员
熟练掌握肺癌、胃肠道等恶性肿瘤的诊断及化疗技术，尤其擅长晚期肺癌和胃肠道肿瘤的分子靶向治疗、免疫治疗
到期日：2024-1-4
排版编辑：HALO
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