以“T+A”（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）为代表的靶免治疗的问世改变了晚期肝癌的治疗格局，同时，这类方案有效率的大幅提升也为不可切除肝癌的转化治疗带来了前所未有的机遇，关于肝癌转化治疗的研究和探索因此如火如荼。【肿瘤资讯】特别邀请到北京大学肿瘤医院邢宝才教授、山东省肿瘤医院赵磊教授、中国医科大学附属第一医院邵海波教授和华中科技大学同济医学院附属同济医院邹燕梅教授，围绕肝癌转化治疗的方方面面，进行全方位的探讨。
访谈主题：靶免治疗时代，肝癌转化治疗探索正盛
系统性治疗的有效性不断提升，转化治疗的目标人群不断扩大
邢宝才教授：肝癌转化治疗是将不可切除肝癌转为可切除肝癌。其中，如何界定“不可切除肝癌”是核心，外科学原因是不能实施安全的手术切除；肿瘤学原因是切除后的疗效未能超越其他治疗方式。转化治疗的目标就是消除这两个原因，实现不可切到可切的转化。临床上，哪些肝癌患者是可转化的人群？您是如何评估的？
邵海波教授：2021版的《肝癌转化治疗中国专家共识》指出，中国肝癌分期（CNLC）Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期这些偏早期人群不能切除的主要原因是外科学的原因，比如肝硬化比较重、肿瘤分布比较分散，使得切除以后的残肝体积不够，这类患者的治疗目标是采用一些过渡性的治疗手段（bridging therapy）阻止肿瘤进展，等待残肝体积变大。我们一般会实施一次TACE（经导管动脉栓塞化疗）、TARE（放射栓塞治疗）、PVE（门静脉栓塞）或局部消融治疗使肿瘤稳定比较长的时间，待一两个月后健康肝叶长大再行手术切除，由于等待残肝长大的时间比较长，期间要避免肝功能的损害。
对于因肿瘤学原因不能切除的患者，转化治疗优先考虑HAIC（肝动脉灌注化疗），并联合T+A（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）这类靶免治疗，达到缩瘤的效果。如能转化成功实施切除当然最好，不能转化成功也可以利用这种方法尽可能延长患者生存。
邢宝才教授：转化治疗对应的目标人群是不可切除的患者，但是随着外科技术的进步，过去很多不可切除的肝癌都变成了可切除，然而如果只是追求外科学上的可切除、盲目扩大手术适应症，未必能使患者生存获益。我们不仅要追求外科学的转化，更要追求生物学行为的转化。在生物学行为的转化上，系统治疗是基石。
赵磊教授：转化治疗的目的是使患者生存获益。我们尤其要重视肿瘤学不可切除的标准，肿瘤学是否可切除是真正决定预后的重点因素。
邢宝才教授：不同的系统性治疗时代下，转化治疗的目标人群也不同。索拉非尼时代，靶向治疗的客观有效率仅3%~4%，实现转化治疗的比例很低。当今的靶免治疗时代下，T+A、“可乐”（帕博利珠单抗+仑伐替尼）组合的有效率已达到30%~40%，我个人认为BCLC C期的患者都应该纳入转化治疗，Ⅱb期中超出up-to-seven标准的患者也应该纳入转化治疗。未来，如果系统性治疗的有效率达到60%~70%，转化治疗的适应人群可能还会进一步扩大。总之，转化治疗的目标人群与系统性治疗的有效性程度密切相关。
转化治疗应关注ORR，ORR与OS密切相关
邢宝才教授：肝癌获得缩小或降期后的切除是获得根治和长期生存的重要方式之一，肝癌转化治疗过程中，您主要关注哪些指标，如ORR、DCR、DoR、pCR？ORR是目前转化治疗重要的评价指标，但延长OS才是肝癌转化治疗的终极目标。对于接受转化治疗的肝癌患者，您如何看待ORR和OS之间的转化？
赵磊教授：关于客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）之间的转化，2019年Kudo教授在Liver Cancer上发表过一篇社论，回顾性汇总了几项系统性靶向治疗的临床试验数据，发现ORR与无病生存期（DFS）和OS高度相关，表明在肝癌的系统治疗中，ORR有很大希望作为OS和DFS的替代终点，好的ORR预示着好的OS。但我们一定要注意这一初步结论是针对肝癌的系统性治疗而言，而非针对局部治疗而言。另外值得我们思考的一点是，这些获得好的ORR然后行根治性切除的患者，如果不做根治性切除而继续系统治疗，预后是不是也很好呢？因为转化治疗后获得很好ORR意味着生物学行为很好，对系统治疗敏感，那么不做手术而继续系统治疗可能预后也是非常好的。IMbrave150中，获得部分缓解（PR）和完全缓解（CR）的患者的OS确实非常长。我们需要用循证医学来证明，转化治疗后获得好的ORR行根治性手术能给患者带来额外获益，这才是转化治疗后手术切除的真正意义所在。当然，从临床经验来说，我还是偏向于转化成功后做手术。
关于转化治疗的评价指标，我们关注比较多的还是ORR，在晚期肝癌的系统治疗中ORR确实与OS相关，这一结论能否推及到转化治疗还有待循证医学证明。
邢宝才教授：关于获得好的ORR的患者是否还需要手术切除，樊嘉院士正在牵头一项T+A对比T+A加手术的临床研究，研究结果出来后将很好地回答这个问题。我认为转化治疗后做手术应该是一个最佳的治疗方式，因为转化治疗本身不是R0的治疗，单纯的药物治疗作用毕竟有限。
关于转化治疗的评价指标：
第一：关于ORR，有两个层面的标准，一是RECIST标准，二是mRECIST标准，mRECIST标准的ORR应该等于RECIST标准的ORR再加上一部分疾病稳定（SD）。对于外科学不可切除的患者，一定要关注RECIST标准的ORR，因为如果肿瘤不缩小，原来的外科不可切除还是不可切除；对于肿瘤学不可切除的的患者，关注mRECIST标准的ORR会更好一些，因为即使肿瘤没有缩小，但肿瘤里面大部分坏死，就是肿瘤生物学上的转化有效，手术对患者应该是获益的。
第二：关于疾病控制率（DCR），我们更多是以这个指标判定新辅助治疗该不该做，如果DCR比较低，疾病进展（PD）率很高，而肿瘤本身是可切除的，做新辅助治疗反而会使很多患者从可切除变成不可切除，因此DCR低的方案用于新辅助治疗要慎重。目前肝癌靶免治疗的DCR大约在80%左右，用于新辅助治疗还是有一定的基础的。
第三：关于缓解持续时间（DOR），是指一旦系统性治疗有效， 无进展生存（PFS）是多久？可以根据这个指标选择手术时机。
第四：关于病理完全缓解（pCR），对于我们选择转化治疗方案无任何帮助，因为单纯靠系统治疗是很难获得pCR的。pCR的意义在于强烈预示患者可以获得长期生存甚至治愈。
至于ORR与OS之间的转化，我认为ORR越高，获得转化手术的患者比例就越高，整组患者的OS也会更好。
手术时机的把握要合理，术后治疗选择应个体化
邢宝才教授：如果临床判断转化成功，转化后的手术治疗时机如何把握（转化治疗时间、评估时间等）？手术后的治疗会如何选择？
赵磊教授：转化治疗后如何判断可切除？从外科学的角度是原先造成外科学不可切除的原因被逆转，手术可以做到R0切除；从肿瘤学的角度是转化后肿瘤降期到可以切除。肿瘤学的可切除一定是我们要关注的重点。
转化以后的手术时机如何把握？第一要关注DOR，根据循证医学证据证明的DOR把控转化治疗的持续时间。第二要考虑到系统治疗会增加肿瘤的恶性生物学行为，系统治疗持续的时间越长，肿瘤恶性生物学行为的增加可能就表现得越突出。因此机会窗口一旦出现，只要可切除性比较高，预判能够达到R0切除，同时手术风险不是很大，我们就要积极地考虑手术，而并非要求肿瘤缩到最小。
手术以后的治疗如何选择？特别是对于那些因肿瘤学原因初始不可切除然后做了成功的转化切除的患者，能够转化成功就意味着对转化方案应答良好，这部分患者术后应该继续给予一定时间的系统治疗，治疗方案可以选择与术前转化相同的方案。
邢宝才教授：转化成功没有一个客观的标准，更多的是医生的主观判断，外科医生的水平、经验和所在医院的平台都会影响对转化成功的判断。
关于转化治疗的时机，要强调的一点是，我们关注的DOR是最短的DOR，而非中位数。IMbrave150中DOR的下限是14.6个月，“双艾”（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）组合是5.5个月，“可乐”组合是6.9个月，中位数都在12个月以上。另外，如果疗效评估判断为可切除，是马上手术还是继续转化治疗？要看疗效是大的PR还是小的PR还是一个缩小的SD。如果是缩小的SD，要考虑如果继续转化治疗肿瘤还有多大的退缩空间；如果是大的PR，则不用太担心肿瘤会短期内进展，此时要考虑的因素是如果继续转化治疗使肿瘤继续缩小是否会明显减少手术切除的体积。
手术以后治疗应该如何选择？是免疫加靶向甚至再加HAIC，还是单用免疫或单用靶向？我个人认为，如果免疫治疗在术前应用时副反应很小，那么术后再用的副反应也会很小，这种情况下免疫治疗在术后应该可以继续用。靶向治疗要看患者的耐受性。术后辅助治疗持续多长时间目前无相应的循证医学证据，可以结合患者的经济因素和耐受性等因素综合考虑。
cCR≠pCR，转化治疗后评估为CR是否需要手术视具体情况而定
邢宝才教授：如果患者在转化治疗后评估为CR，您会如何选择后续治疗？是手术还是非手术治疗如系统治疗或其他方式？选择的依据或考虑的因素是什么？
邹燕梅教授：CR的评估要看是按照RECIST1.1还是mRECIST的标准评判。如果通过前期的转化治疗达到了影像学下的真正的CR，是否手术我个人持保留态度。如果是按mRECIST标准肿瘤组织已经坏死，活的肿瘤细胞几乎没有了，这种情况下我认为还是要做手术。总体来说，我认为只要患者的身体条件允许，应该在转化成功的早期积极做手术，而并非一定要达到RECIST1.1标准的临床完全缓解（cCR）或pCR状态。
邢宝才教授：我想补充的几点是：
第一，什么是CR？是哪种影像学手段下评估的CR？CT评估下的CR未必是CR，应该再以磁共振来确认。CR的判断很关键，会对后续治疗产生很大的影响。
第二，应该尽量避免追求CR，CR不是转化治疗的目标和追求的方向。如何避免追求CR？那就是评效周期要合理，一般是9周时评效，治疗强度越强，评效周期应该越短。另外，需要强调的是，影像学下的CR不是分子水平的CR，未必能达到pCR，cCR并不代表肿瘤已经完全消失。当然，如果是按RECIST1.1标准评估的CR，可以考虑继续用原方案治疗。但如果是按mRECIST标准评估的CR，到底是应该选择手术还是继续原方案治疗，我认为要视手术的难度和风险而定。
赵磊教授：cCR永远不能与pCR完全画等号，但cCR如果可以结合某些指标和检查手段高度提示pCR，如液体活检检测MRD、肿瘤标志物、PET等，就是非常有意义的。如果是达到了真正的cCR，是否要做手术要视患者的个体化情况。
邢宝才教授：未来，我们可以进行这样的探索：对于术前评估达到cCR术后确认为pCR的患者，分析其具有哪些特征，在积累了足够大的样本量后，总结出具备哪些特征的CR患者达到pCR的可能性大，为今后在术前判断患者是否应该手术提供参考。
免疫3.0时代，靶免联合局部治疗为转化治疗带来更多可能
邢宝才教授：目前肝癌转化治疗临床常用的局部治疗手段有HAIC/TACE、选择性内放射治疗、放疗等。在免疫治疗时代下，新的系统性治疗药物及相关联合疗法为肝癌转化治疗带来了哪些变化？有哪些探索和前景？
邵海波教授：目前，肝癌的转化治疗备受关注，治疗手段也比较多，不同的患者应给予个体化的治疗，其中肝动脉灌注化疗（HAIC）与系统治疗结合的效果很好。2021年的ESMO大会上我们中山大学附属肿瘤医院公布了一项研究的数据，HAIC联合TKI和PD-1抑制剂的ORR高达70%到80%，转化率高达20%左右，效果非常可观，而且入组的多数是Ⅲ期以上的患者。HAIC的优点是因为没有栓塞，肿瘤与周围组织的粘连较轻，对手术的不利影响小。
经导管动脉栓塞化疗（TACE）与系统治疗特别是免疫治疗联合也有协同作用，但TACE后会产生炎症反应，使肿瘤与周边组织粘连，对手术带来一定的不利影响。
选择性内放射治疗是刚刚进入国内的一种治疗方法，价格比较昂贵，放射性的药物也比较难得到。其优点是放射栓塞后因放射作用会使有肿瘤的肝段迅速萎缩，而使剩余的正常肝脏在短期内代偿性长大，为外科治疗提供更多的残肝体积。
总而言之，我们会跟外科医生一起，在MDT讨论过程中为患者选择最适合的方案，提供转化切除的机会。
邹燕梅教授：据我们的经验，外照射放疗对控制癌栓的贡献还是非常大的，特别是对于主干癌栓或者合并了分支癌栓的肝癌患者，转化治疗中对癌栓进行放疗是非常非常有必要的。HAIC或TACE基础上结合放疗、结合靶免，能起到全身和局部治疗的效果。
肝癌的转化治疗包含外科学转化和肿瘤生物学“双转化”的含义。在肿瘤生物学的转化中，以T+A为代表的靶免治疗起到相当大的作用，不仅提升ORR，还有长生存获益。未来，肝癌的转化治疗还有很多需要探索的方向，包括筛选从靶免治疗或联合局部治疗中获益的优势人群。而且靶免治疗也会往更前线的新辅助治疗和辅助治疗推进，如何筛选获益患者是需要解决的问题。
邢宝才教授：2019年之前，肝癌的治疗以局部治疗为主，2019年之后，多种系统性治疗药物涌入，请问邹教授，在为患者选择治疗方案的时候，您认为系统性治疗和局部治疗谁为基石谁为补充？
邹燕梅教授：我个人认为，在肿瘤降期上，局部治疗的降期率应该优于靶免治疗，当然靶免还是有一定的优势人群。至于全身系统治疗和局部治疗何为基石，我认为从近期疗效来看，局部治疗依然是基石，但从肿瘤生物学行为的改变来看，全身系统治疗是基石。
邢宝才教授：2019年靶免治疗进入肝癌领域后，我觉得系统性治疗应该是基石。相比于HAIC和TACE，患者对系统性治疗的耐受性更好，系统性治疗应该是优选，在系统治疗的基础上，如患者身体条件好，再联用局部治疗，即采用免疫3.0靶免联合局部治疗的手段。我特别想听一下邵教授的观点，对于潜在可切除有机会做转化治疗的患者，如果用免疫3.0的方案，联合HAIC还是TACE的转化几率更高？
邵海波教授：HAIC的循证医学证据其实还不是非常充分，我的感觉是HAIC单独应用的效果非常有限，如果要用于转化治疗，在患者的选择上：一，我会选择肿瘤负荷比较重、肿瘤很大、血供特别丰富的患者，因为这部分患者单纯用TACE的反应会非常非常重，给后续治疗带来不利影响；二是分期偏晚的患者，肿瘤侵犯门静脉达VP2甚至VP3的患者优选HAIC，因为从转化的角度来讲TACE对于门脉癌栓的作用非常非常有限。在我的临床实践中，这样的人群采用HAIC加靶免治疗大约有一半的患者转化成功，甚至有一部分患者达到pCR，HAIC是一种非常有潜力的治疗方法。而对于肿瘤分期比较早、肿瘤的负荷不是非常大、血供又非常丰富的患者，我可能会优选TACE。TACE相比于HAIC的优势之一患者的耐受性会比较好，只需一次插管。HAIC则像化疗一样，每次灌注46到48小时，并需要连续4到6次的治疗，很多患者难以坚持。
邢宝才教授：肝癌的转化治疗刚刚起步，经验尚不足。未来需要大家共同努力，积累数据，总结结果，打造更高级别的循证医学证据，使这一治疗更有说服力。
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