一系列临床研究证明CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）可显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存与预后，已成为该类患者临床治疗的有力武器。然而，CDK4/6i在临床实践中的表现及用于不同部位内脏转移患者的疗效还需进一步证实。今年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，公布了一项哌柏西利治疗肺/肝转移患者的真实世界研究结果和哌柏西利发生3级中性粒细胞减少症后剂量调整与PFS获益之间的回顾性队列研究，为CDK4/6i的临床应用进一步提供了有力支持。
Flatiron数据库分析：真实世界中，哌柏西利+来曲唑对比来曲唑单药治疗伴肺/肝转移的转移性乳腺癌的有效性（摘要号：P1-18-20）[1]
背景
哌柏西利是全球首个被批准用于HR+/HER2-转移性乳腺癌（MBC）治疗的CDK4/6i。在Ⅲ期PALOMA-2研究中，哌柏西利+AI一线治疗绝经后女性HR+/HER2- MBC患者显著延长了患者的中位PFS。同时，哌柏西利+来曲唑对比来曲唑单药在各亚组、包括伴内脏转移的患者亚组中都可看到获益。越来越多的真实世界证据也证实了哌柏西利联合内分泌治疗在临床实践中的安全性和有效性。但哌柏西利联合疗法对比内分泌治疗单药在肺/肝转移患者中的真实世界有效性数据还不足。基于此，本研究比较了美国常规临床实践中哌柏西利联合来曲唑（PAL+LET）对比来曲唑（LET）单药治疗HR+/HER2-MBC的真实世界无进展生存期（rwPFS）和OS。
方法
这项回顾性观察队列研究分析的数据来自Flatiron Health纵向数据库，该数据库包含来自美国280多家癌症诊所的去标识化的结构化和非结构化电子健康档案（EHRs），代表了超过240万积极接受治疗的癌症患者。
本研究纳入了2015年2月至2019年2月期间诊断为伴肺/肝转移并接受PAL+LET或LET作为一线治疗的HR+/HER2-MBC女性患者。从患者接受PAL+LET或LET治疗开始到2019年5月31日（数据截止日期）、死亡或最后一次就诊（以上三种情况以先发生为准）对患者进行评估。既往接受过另一种CDK4/6i、AI、他莫昔芬、雷洛昔芬、托米瑞芬、或氟维司群治疗的患者被排除。rwPFS定义为从PAL+LET或LET治疗开始到患者死亡或疾病进展的时间。OS定义为从PAL+LET或LET治疗开始到患者死亡的时间。
本研究对人口统计学和临床特征进行了描述性统计分析。用Kaplan-Meier方法估计rwPFS和OS的中位数。使用多变量逻辑回归计算倾向评分，人口统计学和临床特征作为协变量，患者临床特征包括年龄、转移部位的数量、种族、疾病分期、ECOG体能状态评分和癌症类型（新发与复发）等。使用sIPTW法平衡PAL+LET与LET两组的基线人口统计学和临床特征。此外，研究使用Cox比例风险模型比较PAL+LET与LET两组的rwPFS和OS。
结果
研究纳入了551例患者，其中353例（64.1%）发生肺转移，123例（22.3%）发生肝转移，75例（13.6%）发生了肺、肝两种转移。共有330例（60%）患者接受了PAL+LET治疗，221例（40%）患者接受了LET治疗。PAL+LET组与LET组的中位随访时间分别为22.6个月与22.1个月，患者中位年龄分别为66.0岁与71.0岁。此外，PAL+LET组存在≥3个转移部位的患者比例较LE组更高（43.9% vs 37.1%）且ECOG体能状态更好。
在总人群中，PAL+LET组6个月rwPFS率较LET组高（76.2% vs 63.2%），且PAL+LET组的rwPFS获益可延续至24个月（38.5% vs 22.4%）。PAL+LET组的中位rwPFS也较LET组有显著延长（15.4个月 vs 10.2个月; HR 0.60 [95%CI,0.49-0.74]; P<0.001）。经sIPTW法平衡基线后，PAL+LET组的中位rwPFS依然较LET组有显著延长（16.1个月 vs 9.6个月; HR 0.56 [95%CI,0.45-0.69]; P<0.001）（图1A）。
PAL+LET组12个月OS率较LET组高（89.4% vs 75.0%），且PAL+LET组的OS获益可延续至36个月（59.7% vs 44.5%）。PAL+LET组的中位OS也较LET组获得显著延长（未达到 vs 29.4个月; HR 0.56 [95%CI,0.43-0.74]; P<0.001）。经sIPTW法平衡基线后，PAL+LET组的中位OS依然较LET组有显著延长（未达到vs 32.4个月; HR 0.58 [95%CI,0.43-0.77]; P<0.001）（图1B）。
图1. 总人群中PAL+LET组与LET组的rwPFS与OS结果
在存在肺转移的患者中，PAL+LET组较LET组的中位rwPFS有显著延长（16.5个月vs10.5个月; 校正HR 0.52[95%CI, 0.40-0.69]; P＜0.001）（图2A）。同时，PAL+LET组较LET组的中位OS也获得显著延长（未达到 vs 40.3个月; 校正HR 0.60[95%CI, 0.41-0.88]; P=0.01）（图2B）。
图2. 肺转移人群中PAL+LET组与LET组的rwPFS与OS结果
在存在肝转移的患者中，PAL+LET组较LET组的中位rwPFS有明显延长（10.7个月vs 8.0个月; 校正HR 0.70[95%CI, 0.44-1.10]; P=0.12）（图3A）。同时，PAL+LET组较LET组的中位OS也获得显著延长（30.1个月 vs 16.8个月; 校正HR 0.56[95%CI, 0.33-0.94]; P=0.03）（图3B）。
图3. 肝转移人群中PAL+LET组与LET组的rwPFS与OS结果
结论
这项真实世界的证据表明，与来曲唑单药相比，哌柏西利联合来曲唑一线治疗可显著改善伴肺/肝转移的HR+/HER2-MBC患者的预后，为哌柏西利应用于该类患者的临床治疗提供了有力证据。
发生与哌柏西利治疗相关3级中性粒细胞减少后，HR+晚期乳腺癌患者进行剂量调整后的疗效数据分析（摘要号：P1-17-09）[2]
背景
CDK4/6i联合内分泌治疗是激素受体（HR）阳性转移性乳腺癌的首选治疗方式。既往报告了HR阳性晚期乳腺癌患者使用哌柏西利治疗后3级中性粒细胞减少的安全性特征。本研究分析了发生非发热性3级中性粒细胞减少症后，哌柏西利伴或不伴给药中断和/或剂量降低的疗效结局。
方法
在韩国4家主要癌症中心，对于接受哌柏西利联合来曲唑的一线治疗患者进行了合并审查。患者分为4组：第1组（针对非发热性3级中性粒细胞减少症，维持哌柏西利剂量的患者，代表有限的剂量调整方案）；第2组（针对非发热性3级中性粒细胞减少症，进行任何剂量调整的患者，代表常规剂量调整方案）；第3组（在前5个周期内，未发生非发热性3级中性粒细胞减少事件的患者）和第4组（在前5个周期内，仅发生4级中性粒细胞减少事件的患者）。主要终点是第1组和第2组之间的PFS差异，次要终点包括所有组的PFS和总生存期差异，以及各组的安全性特征。
结果
2017年1月至2020年9月共招募了434例合格患者，分为4组；第1组（n = 172，40.1%）、第2组（n = 128，29.5%）、第3组（n = 102，23.5%）和第4组（n = 30，6.9%）。所有患者中，哌柏西利剂量降低的总发生率为272例（62.7%），给药延迟为181例（42.2%）。所有患者至首次剂量降低的中位时间为3个月（2-5个月），至第二次剂量降低的中位时间为9个月（2-30个月）。在第12个治疗周期时，第1组70.5%（105/149例，发生3级中性粒细胞减少症）的患者仍接受125 mg 哌柏西利，而第2组无患者接受125 mg剂量水平，但66.3%（65/98例，发生3级中性粒细胞减少症）接受100 mg。中位随访23.7个月（95%CI：21.6-25.8）时，第1组患者的PFS显著长于第2组患者（P = 0.036，2年PFS率：第1组为67.9%，第2组为55.3%）。第1组和第2组之间的OS无显著差异。在所有亚组中均观察到第1组的PFS趋势优于第2组。第1组和第2组之间的总体毒性特征无显著差异。
图4. 组1和组2患者的PFS
结论
本研究表明，对于哌柏西利相关的非发热性3级中性粒细胞减少症进行有限剂量调整的临床实践方案可能比常规剂量方案具有更多获益，且不会增加毒性。
专家点评
中山大学附属肿瘤医院 乳腺癌单病种首席专家
教授、主任医师、博士生导师
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
王树森教授：自2015年全球首款CDK4/6i哌柏西利获批用于乳腺癌治疗以来，CDK4/6i迅速进入临床实践并改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，CDK4/6i联合内分泌治疗已成为该类患者的一线治疗标准方案。
PALOMA系列临床研究证明，哌柏西利联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌中有显著疗效与良好安全性。对于一线治疗人群，Ⅲ期PALOMA-2研究[3]表明，哌柏西利+来曲唑较来曲唑单药可显著延长患者的中位PFS，该研究亚组分析显示，亚洲女性患者也可能从哌柏西利+来曲唑治疗中获益。Ⅲ期PALOMA-4研究[4]则进一步评估了哌柏西利+来曲唑在亚洲患者中的疗效和安全性。PALOMA-4研究结果显示，在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌亚洲女性患者中，相较于来曲唑单药，哌柏西利+来曲唑一线治疗的PFS获得显著延长，两组中位PFS分别为21.5个月与13.9个月（HR, 0.68[95%CI, 0.53-0.87]; P=0.0012）。这一阳性结果为哌柏西利在亚洲患者中的临床应用提供了有力支持。
对于二线及以上治疗人群， Ⅲ期PALOMA-3研究[5]结果显示，哌柏西利+氟维司群较氟维司群单药可显著改善既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者PFS。2021年ASCO会议上公布的PALOMA-3研究最新结果[6]显示，中位随访73.3个月后，哌柏西利的生存改善优势持续，哌柏西利+氟维司群与氟维司群单药组的中位OS分别为34.8个月与28.0个月（P=0.0221），5年OS率分别是23.3% vs 16.8%。
作为全球最早上市及最早进入我国的CDK4/6i，哌柏西利拥有丰富的临床使用数据。美国学者今年3月发表的一项真实世界研究[7]数据证实，相较于来曲唑单药，哌柏西利+来曲唑一线治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌显著延长了中位OS（未达到 vs 43.1个月）和中位PFS（20.2个月 vs 11.9个月）。这些数据从临床研究到临床实践全面验证了哌柏西利为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来的生存获益。同时，内脏转移是晚期乳腺癌患者重要的预后不良因素。随着临床研究的发展，CDK4/6i在伴有内脏转移的HR+晚期乳腺癌患者治疗中的作用愈发凸显。《2021 CSCO乳腺癌诊疗指南》指出，对于无内脏危象的HR+晚期乳腺癌患者，首选CDK4/6i联合内分泌治疗。
PALOMA-2研究亚组分析[8]显示，相较于来曲唑单药，哌柏西利+来曲唑一线治疗可为不同转移部位患者带来显著的PFS获益。其中，伴内脏转移患者疾病进展风险降低38%（中位PFS：19.3个月 vs 12.9个月; P<0.0005），且既往未使用过内分泌治疗的内脏转移患者疾病进展风险降低45%（中位PFS：23.7个月 vs 13.9个月; P<0.005）。转移器官数量≥3个的高肿瘤负荷患者疾病进展风险降低39%（中位PFS：23.7个月 vs 13.8个月; P<0.0005）。今年SABCS公布的真实世界研究同样发现，相较于来曲唑单药组，哌柏西利+来曲唑一线治疗可显著改善伴肺/肝转移的HR+/HER2-MBC患者的预后。再次力证CDK4/6i在伴内脏转移患者中的优越疗效，CDK4/6i联合内分泌治疗也是这类患者的优选治疗。
当然，晚期乳腺癌患者在注重疗效的同时，同样需要关注其治疗相关的不良反应和生活质量.PALOMA系列等CDK4/6抑制剂相关研究证实，哌柏西利治疗疗效达到并超出了患者的预期，不良反应与患者预期相当或优于预期，可以耐受。哌柏西利最常见的不良反应是中性粒细胞减少，但中性粒细胞减少性发热仅为1.8%。同时，CDK4/6抑制剂引起骨髓抑制的机制不同于化疗，CDK4/6抑制剂引起细胞周期阻滞，不引起细胞凋亡，停药后骨髓细胞恢复增殖，中性粒细胞减少是可逆的，不会影响生活质量。2020年ASCO公布的MADELINE真实世界研究[9]中，评估了靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者后中性粒细胞减少对患者QoL的影响。结果显示，在整个治疗过程中，相比于未出现中性粒细胞减少的患者，中性粒细胞减少的缓和并没有表现出QoL的下降。此外，中性粒细胞减少的发生率也随治疗时间延长下降。2021 SABCS公布的回顾性队列研究进一步证实，发生3级中性粒细胞减少症后，不改变哌柏西利剂量方案，PFS获益更多，且安全性无明显差异。因此，临床实践中对于出现3级中性粒细胞减少症的患者，若患者身体状况尚可，可选择继续常规剂量方案治疗，但需要密切监测不良反应。最后，也期待未来CDK4/6i在HR+晚期乳腺癌患者群体中有越来越广泛的临床应用，也为更多患者带来获益。
[1]Adam Brufsky, Xianchen Liu, Benjamin Li, et al. Real-world effectiveness of palbociclib plus letrozole vs letrozole alone for metastatic breast cancer with lung/liver metastases: Flatiron database analysis. 2021 SABCS Abs P1-18-20.
[2]Efficacy of limited dose modifications for palbociclib-related grade 3 neutropenia in hormone receptor positive metastatic breast cancer. 2021 SABCS Abs P1-17-09.
[3]Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375（20）:1925-1936.
[4]B. Xu, X. Hu, W. Li, et al. 228MO - PALOMA-4: Primary results from a phase III trial of palbociclib （PAL） + letrozole （LET） vs placebo （PBO） + LET in Asian postmenopausal women with estrogen receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative （ER+/HER2–） advanced breast cancer （ABC）. 2021 ESMO.
[5]Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 15;379（20）:1926-1936.
[6]Massimo C, Hope SR, Seock-Ah I, et al. Overall survival （OS） with palbociclib （PAL） + fulvestrant （FUL） in women with hormone receptor–positive （HR+）, human epidermal growth factor receptor 2–negative （HER2–） advanced breast cancer （ABC）: Updated analyses from PALOMA-3. 2021 ASCO abs 1000.
[7]DeMichele A, Cristofanilli M, Brufsky A, et al. Comparative effectiveness of first-line palbociclib plus letrozole versus letrozole alone for HR+/HER2- metastatic breast cancer in US real-world clinical practice. Breast Cancer Res. 2021 Mar 24;23（1）:37.
[8]Rugo HS, Finn RS, Diéras V,et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019 Apr;174（3）:719-729.
[9]MADELINE: A Prospective Observational Study of Mobile Application Based Patient-Reported Outcomes in Advanced Breast Cancer. 2020 ASCO abs OT3-03-01
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