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十邑论坛第124期 | 走近ESMO研究进展：Ⅲ期结肠癌的治疗策略

2021年12月31日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）研究。研究已经证实辅助化疗可为Ⅲ期结肠癌患者带来生存获益。那么Ⅲ期结肠癌患者的最佳辅助治疗方案和治疗时长是什么？老年患者是否可从辅助化疗中获益？错配修复缺陷（dMMR）患者的辅助治疗方案该如何选择？第124期“十邑论坛”将对Ⅲ期结肠癌辅助治疗方案决策进行全面解读。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

Ⅲ期结肠癌标准辅助治疗方案

和单纯手术相比，5-FU的辅助化疗可为Ⅲ期结肠癌患者带来12%~15%的生存获益。多项研究已经显示卡培他滨和5-FU相比无病生存期（DFS）和总生存期（OS）达到非劣效。同时研究显示在5-FU的基础上加用奥沙利铂可使Ⅲ期结肠癌患者的5年生存率提高4%。

一些研究还探索了方案中添加伊立替康、西妥昔单抗、贝伐珠单抗等的疗效，然而研究为阴性结果。因此，目前标准辅助治疗方案为奥沙利铂联合氟尿嘧啶类，方案可为OS带来15%~20%的改善，卡培他滨由于口服方便，疗效不劣于5-FU，因此也是常用的辅助治疗药物。方案的主要毒性为神经毒性。

IDEA研究共包括6项子研究，主要研究目的为评估Ⅲ期结肠癌患者中3个月辅助化疗是否不劣于6个月疗程的疗效。研究分为不同亚组以分析5年DFS和OS差异。研究未能证实终点的有效，但和标准6个月疗程相比，3个月疗程的3年DFS率降低不足1%（图1）。

图1 IDEA研究DFS

由于T4和N2患者预后相似且较差，在探索性分析中分析了低危患者（T1，T2，T3和N1）及高危患者（T4或N2）中不同辅助化疗时长的影响。结果显示在低危患者中，3个月辅助化疗不劣于6个月组，而在高危患者中，6个月组疗效优于3个月组。

和危险度分层无关，FOLFOX 3个月组疗效劣于6个月组，其中在T4患者中，3个月与6个月相比3年DFS相差3.3%。总体人群3个月和6个月的OS HR为1.02，5年OS绝对差值为-0.4%。虽然总体人群中IDEA OS结果未达到预设的非劣效性统计假设，但应将5年OS 0.4%的差异放在临床背景中进行审视。从OS终点看，CapOx方案3个月和6个月与FOLFOX 3个月和6个月差异均无显著性，方案间无显著交互作用，但是CapOx方案是否适合长期化疗还不清楚。对于低危患者来说，不论使用FOLFOX还是CapOX，OS差异均在可接受范围内；对于高危患者，假如使用FOLFOX，3个月OS受损2.8%（图2），而使用CapOx，OS受损为1%。也就是说对于高危患者，前3个月的治疗至少达到了90%的疗效。

图2 T4或N2患者使用3个月或6个月FOLFOX的无事件生存

因此，前3个月的辅助治疗可达到90%的疗效，对于低危非T4非N2的Ⅲ期结肠癌患者，选择3个月CapOX辅助化疗足矣；对于高危T4或N2患者，不同指南推荐不同，有6个月FOLFOX，3个月CapOX等。本着尽量延长生存的目的，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）建议对于肿瘤高危患者选择6个月治疗。

老年患者的辅助治疗

辅助化疗后的结肠癌患者复发时间大多为术后3年内。老年患者同样会经历复发转移，因此普遍共识是老年患者也可从辅助化疗中获益。但是在超过3万名患者的分析中，超过75岁患者只占不足5%。

NSABP C-08研究显示年龄越大，不良事件（AE）发生率越高，老年患者的4级AE发生率远高于60岁以下患者，发生5级AE的患者大多数为60岁以上的老年患者。MOSAIC研究亚组分析显示奥沙利铂的加入不能使70岁以上患者增加获益，反而使AE发生率升高，NSABP-C07研究中增加奥沙利铂对70岁以上患者同样无获益，XELOXA研究中，70岁以上患者CapeOx对比5-FU的HR 0.91，而70岁以下患者的HR为0.82。因此，对于75岁以上患者辅助治疗证据有限，对于70岁以上患者，6个月5-FU基础上增加奥沙利铂获益有限或无获益。

dMMR患者的辅助治疗

dMMR患者不能从氟尿嘧啶单药辅助化疗中获益，特别是Ⅱ期患者中，还有可能带来生存受损。但错配修复完整（pMMR）患者可从治疗中明显获益。辅助化疗可使Ⅲ期结肠癌患者获得15%~20%的生存获益。Ⅲ期dMMR患者接受辅助化疗和单纯手术相比发生远处转移的机率降低，而pMMR患者辅助化疗和单纯手术的复发差距较小（图3）。增加奥沙利铂使微卫星不稳定（MSI）和微卫星稳定（MSS）患者均有获益，但MSI患者获益更多。由于疗效数据不一致，ESMO指南尚未把MMR作为辅助化疗的疗效预测指标，也即在Ⅲ期患者的化疗决策中不应使用MSI/dMMR。但随着免疫治疗的出现，这一标准可能会发生变化。

图3 接受辅助化疗的dMMR和pMMR患者获益

新辅助治疗的作用

一项研究对比了纳武利尤单抗±伊匹木单抗在结肠癌新辅助治疗中的作用，结果显示多例dMMR患者达到病理完全反应（pCR）。FOxTROT研究旨在评估新辅助化疗在局部进展期结肠癌患者中的疗效，患者2:1随机接受3周期FOLFOX新辅助化疗及术后9周期FOLFOX辅助化疗，或手术后12周期FOLFOX方案，结果显示新辅助治疗组耐受性和安全性良好，不增加围手术期并发症，且吻合口瘘或脓肿的发生率仅为术后化疗组的一半。新辅助治疗组具有更好的降期作用，pT0，pT1-2，pN0所占比例更高，和术后化疗组具有显著差异。此外，新辅助治疗组R0切除率更高，两组的R1/R2/未切除比例分别是4.8% vs 11.1%。具有显著差异。且新辅助治疗具有更低复发率和更好的远期生存。直接手术组有50%的患者达到pN0，表明50%的患者可能存在过度治疗的风险。73.6%的dMMR患者对新辅助化疗没有病理反应，也即高度MSI（MSI-H）患者可能无法从新辅助化疗中获益。因此，新辅助治疗可能会提高R0切除率和生存率，是目前局部晚期肿瘤的治疗选择。

辅助治疗开始时间

分析术后化疗时间对疗效的影响，结果显示术后第4周开始化疗对比术后第8周、第12周开始化疗，HR由1.0变为1.3，表明较晚的治疗时间和较差的预后相关，因此应尽早开始治疗。

小结

综上，目前Ⅲ期结肠癌的标准辅助治疗方案为奥沙利铂联合氟尿嘧啶类。超过90%的治疗效应发生于治疗最初3个月，因此低危患者可选择3个月方案，而高危患者应选择6个月方案。老年患者辅助治疗获益的证据不足。目前不推荐使用MSI/dMMR作为辅助治疗的依据。辅助治疗应尽早开始，可取得较大获益。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/124.pdf

责任编辑：Yoly
排版编辑：xiaodong