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Lung ART研究：pN2 NSCLC术后不常规推荐3D适形放疗

2021年12月28日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

术后放疗（PORT）在完全切除N2 NSCLC中的作用仍有争议。The Lung Adjuvant Radiotherapy TrIAl（Lung ART）是一项3期随机优效研究，旨在为完全切除N2 ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）中PORT的应用提供证据，研究结果显示三维（3D）适形PORT通常不应推荐作为切除的N2 ⅢA期NSCLC的标准治疗，这类患者应采用更新的全身治疗，如免疫检查点抑制剂或靶向治疗以及新辅助或辅助治疗。

研究背景

手术是Ⅰ~ⅢA期NSCLC的最重要治疗选择之一，但只有不足30%患者适合手术，且术后患者仍有较高远处和局部复发风险。含铂术后辅助或新辅助化疗可提高5年绝对生存获益5%，成为完全切除Ⅱ~ⅢA NSCLC的标准治疗。表皮生长因子受体（EGFR）突变N2 NSCLC采用EGFR酪氨酸激酶抑制剂辅助治疗，患者无病生存获益尤其显著。然而超过2/3可手术Ⅲ期NSCLC仍会复发，无论是否使用新辅助治疗还是辅助治疗，20%~40%局部复发。

上世纪90年代的几项研究评估了PORT的作用，研究中的放疗技术相较于现代技术并非最优。2000年，3D适形放疗成为标准，放射光束与肿瘤形状更匹配，减少正常组织暴露。1998年，一项PORT的荟萃分析明确显示，pN0和pN1 NSCLC不适合PORT，可能对生存有害。然而，纵膈淋巴结受累患者仍有可能从PORT中获益。此外有证据表明，3D适形放疗可改善PORT结果，主要由于其降低了放疗诱发的心脏病所致死亡风险。

研究方法

Lung ART是一项开放式、随机、3期优效研究，比较纵膈PORT和无PORT对结果的影响。NSCLC患者来自5个国家的64家医学中心，肿瘤需完全切除，细胞学或组织学证实为N2，新辅助或辅助化疗不影响入组，年龄≥18岁，PS 0~2。通过网络随机化系统，1：1随机接受PORT或无PORT（对照组）治疗，最小化因素包括机构、化疗、受累纵膈淋巴结和组织学以及治疗前PET扫描。PORT治疗剂量为54Gy，每周5天，3D适形放疗为强制性，有经验的中心允许调强放疗（IMRT）。主要终点为无病生存（意向性治疗人群的3年结果），未接受放疗的PORT组患者和未随访的对照组患者不纳入安全性分析。研究现已关闭。

研究结果

2007年8月7日至2018年7月17日，共纳入501例患者，PET分期456例【（91%），PORT组232例（92%），对照组224例（90%）】，PORT治疗组252例，观察组249例。截至2019年5月31日，中位随访4.8年（IQR 2.9~7.0），PORT组和观察组的3年无病生存率分别为47%（95% CI 40~54）和44%（37~51），中位无病生存分别为30.5个月（95% CI 24~49）和22.8个月（17~37）（风险比0.86，95%CI 0.68~1.08，p=0.18）（图1）。最常见3~4级不良事件为肺炎【PORT组13/241例（5%），对照组1/246例（<1%）】、淋巴细胞减少【9例（4%），0例】和疲劳【6例（3%），1例（<1%）】。PORT组26例（11%）患者报告了3~4级迟发心肺毒性，对照组12例（5%）。2例患者死于肺炎，与放疗和感染部分相关，1例死于化疗相关毒性（败血症），均为PORT组患者。

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图1 Kaplan-Meier预估无病生存曲线

讨论

Lung ART是首个评估N2 ⅢA期NSCLC完全切除后3D适形PORT疗效的随机3期研究，结果显示PORT组患者的死亡或疾病进展风险并未降低。值得注意的是，研究中91%患者进行了PET-CT检查，96%患者接受了新辅助或辅助化疗，3年无病生存率（对照组44%，PORT组47%）均高于二组的初始假设。无病生存事件类型方面，PORT组纵膈复发事件低于对照组（46%和25%），但死亡高于对照组（5%和15%），以心肺疾病相关死亡为主。二组的治疗失败模式不同，特别是对照组纵膈早期复发率增加，可以解释Kaplan-Meier生存曲线。与对照组相比，PORT组迟发毒性比例更高，尤其是心肺毒性，需要进一步分析。

NSCLC常规使用PORT治疗早已受到质疑。N2期NSCLC患者PORT治疗并不能提高生存，但确实可以改善控制局部，与单独手术相比，局部复发风险降低24%。因此，需要进一步研究更现代的放疗和手术技术以及化疗背景下的综合结果。另一项meta分析比较了使用线性加速器或老式钴机PORT治疗患者对局部复发和生存的影响，根据使用的放疗机型，总生存无显著差异（相对风险0.85 95% CI 0.59~1.22，p=0.38），PORT治疗后局部复发率降低与机器类型无关，但该分析并未分析二维（2D）和3D适形放疗，纳入的多数研究中使用的是当代不再使用的2D放疗。北美大型数据研究表明，3D适形放疗似乎与Ⅲ期NSCLC患者的生存优势独立相关。应该强调，Lung ART研究中所有患者的适形放疗均根据淋巴结结果制定：89%使用3D技术，11%使用IMRT。此外，91%患者使用PET-CT进行分期。现代分期和放疗技术的使用有助于更好的患者选择和提高PORT的准确性。然而与对照组相比，这项研究报告的PORT组非癌症相关死亡和心肺不良事件数量增加，这与不断累积的关于胸部放疗对心脏影响的证据相一致，调强放疗、图像引导放疗和更复杂的心脏保护措施在降低心脏和肺毒性风险方面非常重要。Lung ART研究开始时，几乎没有证据支持常规使用IMRT，Lung ART研究管理小组决定，IMRT只能在公认的IMRT治疗中心进行。由于招募时间较长（2007~2018年），这项研究中IMRT使用率很低，而IMRT目前已成为许多国家的标准放疗技术，因其具有更好的剂量一致性和避开健康组织（如心脏和肺）。进一步分析手术和放疗质量有助于探索可从PORT治疗中获益更多的人群，毒性风险更低。

PORT的荟萃分析证明，局部区域控制有获益，这一点在Lung ART中得到证实，纵膈复发风险降低约50%，这一结果具有临床相关性，因为纵膈复发可导致症状和较差的生活质量。这项研究中PORT对纵膈局部有更强的控制作用，可能与改进的放疗和手术技术相关。NSCLC N2期切除患者的几种常见临床因素的预后价值存在很大争议，其相对重要性在不同研究中存在很大变化，受累纵膈淋巴结数目是最一致和重要的预后因素之一，这项研究也证实了这一点。

切除的NSCLC N2期疾病包膜外侵犯的作用研究较少。头颈部鳞癌包膜外侵犯高度提示局部复发可能，但乳腺癌却无此表现。对Lung ART研究的病理报告进行回顾后发现，是否存在包膜外侵犯并未一致的进行报告：33%报告中缺少这一信息。存在纵膈淋巴结包膜外侵犯使手术切除从R0变为不确定或R1（应用International Association for The Study of Lung Cancer对完全切除的定义）。据了解，评估辅助治疗的随机研究中，均未对纵膈淋巴结数目、位置和包膜外侵犯状态进行前瞻性研究。由于对淋巴结包膜外侵犯以及这些淋巴结是否被切除的描述并不充分，因此将淋巴结包膜外侵犯作为R1。探索性分析显示，R0切除是预后因素，手术切除状态和包膜外侵犯对局部治疗失败的影响会在以后进一步报道。

开始Lung ART研究时，并无随机研究评估PORT在接受新辅助和/或辅助化疗且纵膈淋巴结受累NSCLC患者中的作用。在Lung ART开始后发表的研究中值得强调的是随机3期ANITA研究，该研究评估了辅助化疗在切除NSCLC患者中的作用，共纳入840例患者，其中232例接受了PORT。一项非计划的N2疾病患者亚组分析显示，PORT与化疗组【中位生存23.8个月（无PORT）, 47.4个月（有PORT）】和观察组【中位生存12.7个月（无PORT）, 22.7个月（有PORT）】的生存改善相关。因此，研究者主张在完全切除pN2 NSCLC中进一步评估PORT。过去10年里，几乎没有随机研究比较辅助化疗与同步（或序贯）放化疗：只有两项2期随机研究表明，三联治疗（手术和同步放化疗）的总生存并不优于手术+辅助化疗。需要指出的是，第一项研究中，患者治疗前未行PET-CT检查，纵膈淋巴结探查可能并不理想，因为只有60%患者有淋巴结取样。第二项研究只包括了毫无疑问的N2疾病患者，术前均进行了PET-CT扫描。2021年发表了一项3期研究，364例完全切除pN2 ⅢA NSCLC患者比较手术+化疗与手术+化疗+PORT，结果PORT并未显著提高无病生存和总生存，但确实显著提高局部无复发生存。

截止目前，纵膈淋巴结受累NSCLC患者使用PORT治疗的证据主要源于非随机研究数据。几项大型数据研究以及一项随机研究的计划外亚组分析表明，如果3D适形放疗与较低心肺毒性相关，那么辅助化疗后给予PORT的确可以提高总生存。Lung ART研究表明，3D适形PORT通常不应推荐作为切除的N2 ⅢA期NSCLC的标准治疗，这类患者应采用更新的全身治疗，如免疫检查点抑制剂或靶向治疗以及新辅助或辅助治疗。对于高复发风险患者，术后使用IMRT（调强质子治疗）联合免疫治疗是否能够改善预后需要进一步评估。希望该研究仍在分析中的结果能够细化最适合PORT治疗患者，通过循环肿瘤DNA检测术后微小残留疾病，有助于识别较高复发风险患者。

参考文献

Le Pechoux C, Pourel N, Barlesi F, et al. Postoperative radiotherapy versus no postoperative radiotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer and proven mediastinal N2 involvement (Lung ART): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021; S1470-2045(21)00606-9. doi:10.1016/S1470-2045(21)00606-9

责任编辑：Nydia
排版编辑：Nydia

2022年01月04日

赵昌涛

西安交通大学第一附属医院榆林医院 | 肿瘤内科

学习

2021年12月30日

林恒

福建省福州结核病防治院 | 肿瘤科

此项研究影响深远。

2021年12月29日

黄一琦

苏州大学附属第一医院 | 消化内科

文章很好内容新颖