肺癌的治疗目前进入个体化精准治疗时代，靶向治疗已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选治疗方案且临床获益显著。表皮生长因子（EGFR）是NSCLC的“高频”驱动基因，EFGR突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物的升阶演进书写了肺癌精准治疗领域的一个个传奇。2020年，《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》将二代TKI药物——达可替尼作为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗Ⅰ级推荐[1]，为EGFR突变NSCLC一线治疗提供新的治疗选择。随着EGFR突变NSCLC不同亚型的细分，不同EGFR突变亚型的NSCLC在选择TKI治疗时也各有侧重，为进一步了解晚期NSCLC的治疗决策，【肿瘤资讯】特别邀请重庆市肿瘤医院王颖教授对于晚期NSCLC三代EGFR-TKI药物的疗效和排兵布阵等发表自己的权威见解和专业观点。
重庆大学附属肿瘤医院业务院长
第三批重庆市学术技术带头人
重庆英才.创新创业领军人才
法国巴黎国立卫生研究所访问学者
中国抗癌协会放疗专委会常务委员
中国抗癌协会鼻咽癌专委会常务委员
中国医促会放射肿瘤学分会常务委员
中国医师协会放疗医师分会委员
西部放射治疗协会头颈肿瘤专委会常务委员
重庆抗癌协会副理事长
重庆市医学会放疗学分会主任委员
重庆市医师协会肿瘤医师分会鼻咽癌专委会主任委员
重庆市职业病诊断鉴定委员会鉴定专家
晚期NSCLC精准治疗决策
EGFR突变晚期NSCLC治疗进展
肺癌是全世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其中NSCLC约占肺癌总数的80％～85％。在亚裔人群中，EGFR突变约占NSCLC患者的40%~50%[2,3]。既往由于NSCLC的侵袭性较高，且缺乏有效的早期筛查方案，多半患者一经发现即是晚期，化疗是首选治疗方案。直到2009年泛亚洲研究（IPASS）结果证实，EGFR突变患者接受TKI治疗无进展生存期（PFS）优于CP（卡铂联合紫杉醇）化疗方案。自此，EGFR-TKI治疗成为成为EGFR突变晚期NSCLC一线标准治疗方案，开创肺癌靶向精准治疗时代。也正因如此，EGFR-TKI蓬勃发展。
随着EGFR突变人群筛选的应用，一代EGFR-TKI药物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，在分子结构设计上主要为抑制主流EGFR突变蛋白，具有可逆性。一代EGFR-TKI药物虽然取得优异的疗效，可将此类NSCLC人群的PFS获益提高至接近1年，但无奈患者终将会出现耐药现象。
由于一代EGFR-TKI耐药主要为T790M突变造成，所以二代EGFR-TKI引入了丙烯酰胺键，通过共价键与EGFR不可逆结合，相应的对T790M的抑制作用增强，但选择性较差，因此二代EGFR-TKI阿法替尼上市后限制了其应用。而同样作为二代EGFR-TKI达可替尼则改进一代靶向药的局限：与EGFR蛋白不可逆结合，以获得有更好和更持久的抑制效果；除EGFR蛋白外，还可抑制人表皮生长因子受体HER2和HER4等相关蛋白，延缓部分患者耐药问题，提高治疗持续时间，改善患者的生存。
2018年，ARCHER 1050 Ⅲ期临床研究[4]显示，接受达可替尼治疗患者的PFS为14.7个月，持续反应时间为14.8个月；而接受吉非替尼治疗患者的PFS为9.2个月，持续反应时间为8.3个月。与接受吉非替尼治疗的患者相比，达可替尼组患者的总生存期（OS）得到了显著提高，为34.1个月 vs 26.8个月，提高了近半年之多！达可替尼，是第一个被证明能在OS上战胜一代靶向药的新药！有鉴于此，达可替尼于2019年5月在中国获批上市，并成为NSCLC肺癌各大指南中的一线用药选择。
由于靶向治疗药不可避免会出现耐药现象，为了更好的克服耐药，以奥西替尼为代表的三代EGFR-TKI在保留不可逆结合特性的同时，将喹唑啉母环更换为嘧啶母环，增加对T790M抑制作用的同时增强了选择性。FLAURA研究结果表明，对于EGFR阳性NSCLC患者，奥希替尼一线治疗EGFR阳性NSCLC患者，较一代EGFR-TKI能够显著延长PFS（18.9个月 vs 10.2个月）和OS（38.6个月vs 31.8个月），对脑转移患者也有更好的疗效，并且具有更好安全性。目前这一临床证据得到各大指南推荐用于EGFR突变的NSCLC一线优选用药。
药物更迭，EGFR突变晚期NSCLC患者EGFR-TKI如何选择？
目前靶向治疗药物三代同堂，一线治疗均获益显著。针对EGFR突变亚型NSCLC不同亚型的细分，如何科学选择用药顺序以期使患者获得最长生存成为难题。“一代+三代”、“二代+三代”、“直接用三代靶向药”，哪种用药方式和顺序才能使得患者获得最长的OS呢？
一代+三代：一代EGFR-TKI耐药后，约50%患者出现T790M耐药，再行三代EGFR-TKI治疗可延长患者OS。但若一代EGFR-TKI耐药速度快，行三代EGFR-TKI治疗疗效不佳或无机会接受三代EGFR-TKI治疗；
直接用三代EGFR-TKI：研究显示，三代EGFR-TKI奥希替尼治疗后耐药机制复杂，后续治疗方案有限。耐药后产生C797S的耐药概率不大，且治疗失败后，在较多的患者中观察到了多种共存的分子分型的改变[5]；
二代+三代：ARCHER 1017研究结果显示，达可替尼耐药患者中50%以上会出现T790M突变[6]，提示达可替尼耐药后仍有半数患者可接受三代药物继续治疗。另外，有研究发现 T790M阳性患者中，一代EGFR-TKI序贯奥希替尼与二代EGFR-TKI序贯奥希替尼缓解率（RR）和疾病控制率（DCR）存在明显差别。与一代EGFR-TKI序贯三代EGFR-TKI相比，二代EGFR-TKI序贯奥希替尼PFS可延长6.7个月[7]。基于ARCHER 1050研究数据，达可替尼序贯三代EGFR-TKI可带来确切的临床获益，是当前令人满意的治疗方案[8]。
亚型不同，获益不同——21 L858R晚期NSCLC患者的用药选择
EGFR-TKI的排兵布阵不断刷新NSCLC患者的生存，然而针对EGFR不同突变亚型NSCLC患者，由于其表现出不同的生物学特点、临床特征及对EGFR-TKI的不同敏感性，患者显示的疗效亦有所不同。EGFR蛋白的两大常见突变类型：19号外显子缺失（Del 19）和21号外显子L858R突变，2019年FLAURA研究OS结果的公布，相比于第一代的吉非替尼/厄洛替尼，奥希替尼能够为Del 19患者带来OS的获益，而21外显子L858R的患者确未有OS的获益（HR=1）[9]。达可替尼作为目前唯一一个在亚洲亚组中有OS获益的EGFR-TKI（OS达34.1个月），其对19号外显子缺失（Del 19）和21号外显子L858R突变的疗效如何？
2021年，ARCHER 1050研究公布亚组分析结果[10]，亚洲人群的PFS获益与总人群保持一致。对于Del 19突变和21外显子L858R突变两个亚组，达可替尼在PFS也有获益：Del 19突变NSCLC患者的PFS 风险比（HR）为0.514（P＜0.0001），21外显子L858R点突变NSCLC患者的PFS HR为0.505（P=0.0004）。
对于19外显子缺失突变和21外显子L858R突变两个亚组，达可替尼在OS亦有获益。19外显子缺失突变患者中，达可替尼组和吉非替尼组的中位OS分别为37.7个月和36个月（HR=0.857），21外显子L858R点突变患者中，达可替尼组和吉非替尼组的中位OS分别为36.5个月和25.6个月（HR=0.622），可见对于21外显子L858R突变这个比较弱势的群体，达可替尼相比吉非替尼更是延长了10.9个月OS。
总面言之，对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，尤其是21 L858R突变患者，接受达可替尼作为一线治疗能够取得较好的OS和PFS的获益，同时安全性良好。
达可替尼纳入医保，助力改善我国肺癌患者生存
达可替尼于2019年5月份在国内上市，这是对第二代EGFR TKI非常有益的补充，临床医生和患者有了更多用药的选择。达可替尼上市2余年时间内，在临床实践中，接受达可替尼作为一线治疗的患者，绝大多数未出现耐药，从ARCHER 1050研究中看到，达可替尼一线治疗的中位PFS较长，且患者一旦能够适应，其对达可替尼的耐受性良好。2021年12月3日，达可替尼成功进入医保目录，这使得达可替尼成为我国NSCLC患者，尤其是EGFR突变阳性患者在经济上能负担得起的抗癌药，肺癌患者延长生存将不再是梦！此外，随着达可替尼纳入医保，临床医生要学习达可替尼应用的相关知识，做好不良反应的管理，同时还要进行患者教育，指导患者去认识和处理毒副反应，以期造福更多肺癌患者！
1. 2020年，《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》；
2. Yuankai Shi, et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol. 2014 Feb;9(2):154-62.
3. Carbone DP, Ding K, Roder H, et a1．Prognostic and predictive role of the VeriStrat plasma test in patients with advanced non ·small-cell lung cancer treated with erlotinib or placebo in the NCIC Clinical Trials Group BR.21 trial[J]. J Thorac Oncol,2012,7(11):1653-1660．
4. Yi-Long Wu, et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol,2017 Nov;18(11):1454-1466.
5. Leonetti A, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer,2019 Oct;121(9):725-737.
6. Jänne PA, et al. Dacomitinib as first-line treatment in patients with clinically or molecularly selected advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15:1433-41.
7. Tamiya M, et al. Which Is Better EGFR-TKI Followed by Osimertinib: Afatinib or Gefitinib/Erlotinib? Anticancer Res. 2019 Jul;39(7):3923-3929.
8. Sun H, Wu YL. Dacomitinib in non-small-cell lung cancer: a comprehensive review for clinical application . Future Oncol. 2019 Aug;15(23):2769-2777.
9. Ramalingam SS,Vansteenkiste J,Planchard D,et al.Overall survival with osimertinib in untreated,EGFR-mutated advanced NSCLC[J].N Engl J Med,2020,382(1):41-50.
10. Cheng Y, et al. Safety and efficacy of first-line dacomitinib in Asian patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: Results from a randomized, open-label, phase 3 trial (ARCHER 1050). Lung Cancer,2021 Apr;154:176-185.
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