首页 > 文章详情

非小细胞肺癌全身治疗进展——早期NSCLC（上篇）

2021年12月21日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

20世纪早期，肺癌并不常见，但20世纪早期到中期，香烟的广泛使用导致肺癌流行并持续至今。仅2018年，全球确诊肺癌209万，死于肺癌者超过176万。本系列文章共3篇，分为上、中、下篇，系统介绍了非小细胞肺癌（NSCLC）的全身治疗手段及发展过程。此篇为上篇。

早期NSCLC

20世纪，手术或放疗是早期（Ⅰ~Ⅲ）NSCLC的标准治疗。现今手术仍是Ⅰ期NSCLC的标准治疗，立体定向放疗是不适合手术患者的标准治疗。

辅助化疗

International Adjuvant Lung Trial（IALT）是一项里程碑式研究，证实Ⅰ~Ⅲ期NSCLC含顺铂辅助化疗具有生存优势，疾病复发相对减少约10%，这种相对获益转化为4%绝对获益，其中Ⅲ期NSCLC绝对获益最大（10%~15%）。肿瘤切除的Ⅱ期患者生存率从40%增至50%，Ⅲ期生存率从30%增至45%。后续研究和荟萃分析证实了上述结果，Ⅱ~ⅢA期患者治愈率提高5%~15%。尚无研究显示ⅠB期患者有明确生存获益，但一些高危患者（淋巴血管浸润、肿瘤较大、低分化）应考虑含顺铂辅助化疗。迄今无研究表明含卡铂辅助治疗有生存获益。

辅助放疗

辅助放疗在手术Ⅰ~Ⅲ期NSCLC患者中的作用已争论几十年。20年前的一项META分析表明，辅助放疗有损Ⅰ期或Ⅱ期患者生存，Ⅲ期患者未获生存优势。随后Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）的回顾性分析中对现代放射成像技术治疗患者进行评估，显示Ⅲ期患者有小的生存优势。美国国家癌症研究所（NCI）的分析也表明，Ⅲ期NSCLC术后辅助放疗（化疗后序贯）患者只有较小生存优势。但最近一项前瞻性随机Ⅲ期LUNGART研究显示，与辅助化疗后观察相比，辅助化疗后序贯放疗并无生存优势。由于缺乏前瞻性Ⅲ期研究表明术后放疗有生存获益，因此NSCLC术后无需常规辅助放疗，但有些国家的指南认为辅助放疗是手术切缘阳性NSCLC的标准治疗。

新辅助化疗

新辅助化疗在早期NSCLC中的作用广为研究。新辅助化疗使患者完成计划化疗的可能性更大（与辅助治疗相比），且能更早治疗微转移性疾病，是研究化疗疗效替代标志物的理想环境。新辅助治疗理论上的缺点包括：延迟肿物切除，而肿物是治疗耐药微转移的来源，潜在并发症导致手术延迟。已有研究显示，新辅助化疗疗效与辅助化疗相似。另有一项研究显示，新辅助顺铂+吉西他滨治疗3周期后手术患者的3年生存率高于单独手术患者。一项META分析进一步支持Ⅰ~Ⅲ期NSCLC含铂新辅助治疗。目前尚无首选的新辅助治疗方案。

手术

对Ⅲ期NSCLC新辅助放化疗后序贯手术进行了研究，US Intergroup的一项Ⅲ期研究中，ⅢA期NSCLC（活检证实N2期）同步放化疗±手术，完成上述治疗后所有患者均接受2周期化疗，结果手术患者的无进展生存（PFS）改善，总生存（OS）无改善。值得注意的是，更多手术组患者死于早期非疾病复发，但5年时更多手术组患者仍无复发生存。另一项研究评估了化疗序贯手术或放疗的作用，显示生存无显著差异，这项研究强调了多数患者可能不能从手术治疗获益。

其他治疗

21世纪初，Ⅲ期NSCLC患者生存达到平台期，无论采用何种治疗策略，中位OS为15~20个月，3年生存率约25%-30%。与单独手术相比，加用化疗可略提高治愈率。21世纪以来，一直努力提高治愈率，包括贝伐珠单抗、其他生物制剂和疫苗的研究，但并未显示明显优势。此外研究也未能显示更优的化疗方案，顺铂+长春瑞滨研究最多，其他常用方案包括吉西他滨、多西他赛或培美曲塞。对于可手术且适合手术的Ⅲ期NSCLC的治疗仍有争议，一些专家主张新辅助放化疗，如果仍需要肺叶切除则序贯手术治疗。

靶向治疗

免疫检查点抑制剂（ICI）治疗Ⅳ期NSCLC的成功，促使将其用于早期NSCLC治疗的研究。几项研究评估了术前ICI新辅助治疗的作用，2017年的一项Ⅱ期研究中，Ⅰ~Ⅲ期NSCLC术前2周期纳武利尤单抗治疗，手术的20例患者中9例达到主要病理缓解（无肿瘤证据或手术标本坏死≥90%），中位随访12个月，80%手术患者仍无病生存。现有多个研究（TOP1501、PRINCEPS、SAK 16/14、CANOPYN、KEYNOTE 617、CheckMate 816、IMPOWER 030和AEGEAN）正在评估新辅助免疫治疗或化学免疫治疗的作用。

靶向治疗Ⅳ期NSCLC的成功也促进了早期NSCLC靶向治疗的研究，最近建立了表皮生长因子受体（EGFR）突变ⅠB~ⅢA期NSCLC的新的标准治疗。一项Ⅱ期研究评估了厄洛替尼新辅助治疗可切除T1-3 N0-1 NSCLC的作用，有效率34%，手术时23%患者的肿瘤坏死>50%。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）辅助治疗也有研究。ADAURA研究中，EGFR突变ⅠB~ⅢA期NSCLC术后随机接受奥西替尼或安慰剂治疗3年，24个月时奥希替尼组仍无病生存患者比例明显更高，复发/死亡风险降低83%。初步研究结果发表时，OS数据还不成熟。ADAURA研究的阳性结果提出新的问题，即这种成功在其他突变患者中是否可复制，如ALK、ROS-1、BRAF、RET和MET等。

新数据

CheckMate 816是国际随机Ⅲ期研究，358例ⅠB~ⅢA期可手术NSCLC随机接受新辅助纳武利尤单抗+伊匹木单抗或纳武利尤单抗+化疗或单独化疗治疗，有报告显示达到研究主要终点之一，即纳武利尤单抗+化疗组的完全病理缓解率24%，单独化疗组2%。该研究仍在评估其他主要终点（无事件生存）和次要终点（OS、手术时的主要病理缓解率、死亡/远处转移时间）。

Ⅱ期开放式单臂研究LCMC3纳入ⅠB~ⅢA期或选择性ⅢB期可切除NSCLC，评估阿替利珠单抗新辅助和辅助治疗的安全性和有效性，该研究已达到主要终点，主要病理缓解率21%，18个月时80%可切除NSCLC患者仍无病生存。

局部进展期NSCLC

过去30年，Ⅲ期、不可切除或不适合手术NSCLC的治疗不断发展，20世纪80年代单独放疗是标准，90年代被序贯化疗和放疗取代，21世纪被同步放化疗取代。放化疗前诱导化疗或放化疗后巩固化疗的研究未能明确得出优于单独放化疗的结论。贝伐珠单抗和西妥昔单抗等治疗的加入被证明不安全或无效。

过去3年建立了一种新的标准治疗，PACIFIC研究确立了放化疗后巩固免疫治疗作为不可切除或不适合手术Ⅲ期NSCLC的标准治疗。该研究中的患者接受了放化疗（不同药物和放射剂量，约20%接受了诱导化疗）后，疾病未进展且符合巩固免疫治疗标准的患者随机接受安慰剂或每2周度伐利尤单抗治疗1年，PFS、转移性疾病或死亡时间和OS均利于度伐利尤单抗治疗患者，度伐利尤单抗组4年OS率49.6%，安慰剂组36.3%。仅不足40%度伐利尤单抗组患者完成了全年治疗。亚组分析表明，多数亚组患者度伐利尤单抗治疗均有获益，但程序性死亡配体1（PD-L1）<1%患者（非计划分析）的OS更利于化疗组（PFS趋向利于度伐利尤单抗组）。欧洲药品管理局（EMA）批准度伐利尤单抗巩固治疗PD-L1阳性患者，而美国食品和药物管理局（FDA）批准度伐利尤单抗巩固治疗，无论PD-L1状态如何。Ⅱ期LUN 14-179研究也证实了巩固免疫治疗的获益，Ⅲ期不可切除NSCLC放化疗后，疾病无进展患者帕博利珠单抗巩固治疗，中位PFS为18.7个月，中位OS为35.8个月，超过放化疗历史对照组。EGFR或ALK等突变的不可切除或不适合手术的Ⅲ期NSCLC的最佳治疗方案仍未确定。

参考文献

Miller M, Hanna N. Advances in systemic tHERapy for non-small cell lung cancer. BMJ. 2021;375:n2363. doi:10.1136/bmj.n2363

责任编辑：Nydia
排版编辑：Nydia

2022年05月11日

崔刚

三河市医院 | 肿瘤内科

20世纪早期，肺癌并不常见，但20世纪早期到中期，香烟的广泛使用导致肺癌流行并持续至今。

2022年04月13日

李家军

安徽省肿瘤医院 | 呼吸内科

系统详细介绍了早期非小细胞肺癌（NSCLC）的全身治疗手段及发展过程得到有效的解决办法！

2022年04月07日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！