LungART研究：完全切除的病理分期为N2的非小细胞肺癌术后放疗价值的III期随机临床研究
【翻译】包永兴
【审校】惠周光
中国医学科学院肿瘤医院
【背景】
手术是I-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的最佳治疗策略，但仅有不到30%的患者可以手术切除。而可手术的NSCLC患者即使经手术完全切除，仍有较高的局部区域复发及远处转移风险。因此，辅助化疗和术后放疗（PORT）的随机对照研究陆续开展，以进一步改善完全切除的NSCLC患者的预后。基于铂类的辅助或新辅助化疗的5年的绝对生存获益可达5%，故二者均可作为完全切除的II-IIIA期NSCLC患者的标准治疗模式。近期的研究显示，EGFR-TKI的辅助治疗可改善EGFR敏感基因突变的N2期NSCLC患者的无病生存期（DFS）。然而，即使经完全切除及辅助/新辅助化疗后，仍有超过2/3的N2期NSCLC患者发生复发或转移，其中20-40%的患者出现局部区域复发。
早在上世纪80年代，许多研究开始使用较落后的技术来评估PORT在NSCLC患者中的作用。1998年，一项关于PORT的meta分析明确得出结论，PORT不能使pN0-1的患者获益，而在pN2的患者中仍具应用潜力。此后放疗技术不断改进，三维适形放疗可减少正常组织的辐射剂量，可以通过降低放疗相关心脏事件的死亡风险来改善PORT对生存的影响。
然而，在三维适形放疗的时代，对于完全切除的病理分期为N2的NSCLC患者，PORT价值仍处于争议之中。Lung ART研究是一个III期、随机的优效性研究，本研究拟为完全切除的病理分期为N2的NSCLC患者的PORT提供可靠的证据。
【方法】
研究设计和参与中心：
LungART是一项开放标签、随机的III期临床研究。
研究中心分布在欧洲5个国家的64家医院和癌症中心，涉及的国家包括法国、英国、德国、瑞士和比利时。
纳入标准：
年龄在18岁或以上；
病理学确诊为N2期NSCLC（AJCC 7th）；
接受了肺叶、双叶或全肺切除术完全切除及纵隔淋巴结清扫。如果患者未进行新辅助化疗或在新辅助化疗后纵隔降期，患者则必须在手术中经病理或细胞学证实为N2阳性；
患者可以进行辅助/新辅助化疗，但不能进行同步放化疗；
PS评分为0-2，可以接受PORT；
术后肺功能合格：FEV1＞1 L，或者＞35%的理论值。
（详细的入组标准见原文附件）
排除标准：
既往有胸部放射治疗史；
同期对侧肺癌；
既往或目前有肿瘤史；
近期（<6个月）有严重心脏或肺部疾病的患者均被排除。
（详细的排除标准见原文附件）
随机和盲法：
所有入组的患者随机分配到PORT组或对照组。
随机分组方法：患者通过网络随机系统进行随机分组。一些中心通过传真进行随机分组
随机分组的分层因素：化疗（术前单独、术后或无化疗）、N2淋巴结的数量（0、1、2或更多）、病理类型（鳞癌或其他）和治疗前PET-CT分期（有或无）的使用情况
盲法：研究非盲。
分组时机及分组前检查：
患者在手术后或辅助化疗后进行筛选和随机分组。分组前需要经胸腹CT和脑CT/MRI以排除远处转移；研究中强烈推荐使用PET-CT排除远处转移，但并非强制。
PORT组的放疗方案：
处方剂量：54Gy/2.0Gy/27F，或54Gy/1.8Gy/30F，每周治疗5次，5.5周完成治疗。
放疗技术：至少为3D-CRT，有经验的中心允许使用IMRT，以尽可能的减少周围器官的照射剂量。
计划设计要求：至少95%的计划靶区（PTV）的体积达到95%的处方剂量，同时不超过10%的PTV的体积大于107%的处方剂量。
靶区范围：
靶区范围主要根据已切除的肿瘤体积（rCTV）决定，即淋巴结清扫中阳性淋巴结相对应的淋巴引流区。即使接受新辅助化疗的病人出现降期，其rCTV也要包括降期前的受累淋巴引流区。
rCTV范围：病理阳性的淋巴引流区、支气管残端、同侧肺门淋巴引流区及完全切除的瘤床附近的纵隔胸膜。
CTV范围：rCTV外扩1cm（以涵盖转移淋巴结的微浸润病灶）、病理阳性的淋巴结的上下1站的淋巴引流区（上不超过1区，下不超过8区）、相隔一定距离的两个病理阳性淋巴结之间的全部的淋巴引流区，此外，所有的病例均包括隆突下淋巴结（7区）和同侧气管旁淋巴结（4区）。
PTV范围：CTV水平方向外扩0.5cm，上下外扩1cm。
危及器官限量：
肺：肺叶切除术后：双肺V20≤31%；全肺切除术后：双肺V20≤22%；
心脏：V30≤35%
质量控制：
手术质量控制：
本研究完全切除的定义基于国际肺癌研究协会（IASLC），并根据原发灶切除和淋巴结清扫查的质量标准，对完全切除进行了详细分类，具体分类如下：
R0切除、不确定切除（不完整的淋巴结分期，在标本碎片中切除N2个淋巴结，或最高位纵隔淋巴结分区的N2阳性）和R1切除（淋巴结包膜外受侵）。
由外科质量保证委员会对手术和病理报告进行回顾性的审查，并将术中淋巴结清扫的范围划分为取样、选择性清扫或完全清扫三类。
放疗质量控制：
由放疗质量保证委员会分析放疗计划，评估放疗方案和照射的淋巴引流区，并将纵隔靶区范围划分为充足、不充足或无法评估三类。
随访：
随访时间：患者在随机分组后的第3个月和第6个月评估，此后3年内每6个月评估一次，之后每年评估一次。
随访内容：身体评估、治疗不良反应事件报告和胸部CT扫描。此外，为了检测心肺毒性，患者必须每年进行肺功能检查（FFEV1及一氧化碳扩散能力）和心脏超声，直到疾病进展。
治疗不良反应事件的评价标准：CTCAE 3.0。
研究终点：
主要终点：无病生存期（DFS），定义为从随机分组开始到局部区域复发、远处转移或者任何原因死亡的时间。
其他终点：
1) 总生存期（OS），定义为从随机分组开始到任何原因死亡的时间；
2) 治疗不良反应事件：早期治疗不良反应事件：分组后3个月内的事件；晚期治疗不良反应事件：分组后3个月后的事件。所有的不良反应时间都纳入分析并报道最高等级。未接受放疗的PORT组的患者和未进行随访的对照组患者不进行治疗不良反应事件的分析。
3) 局部区域控制；
4) 复发模式；
5) 第二原发肿瘤；
6) PORT对DFS疗效的预测因素。
统计分析：
样本量计算：
在log-rank检验、双侧检验显著性水平（α值）为5%、把握度（β值）为80%的情况下，假定对照组（未接受PORT）的3年DFS为30%，而PORT组的3年DFS为40%，如果想检测出DFS的10%的改善，共需要430个事件，即700名患者。2016年，本研究因入组缓慢，经数据监测委员会和监管机构的批准后修改研究方案，将两组的3年DFS的假设差异设置为12%（HR=0.72），共需要292个时间，即500名患者。
统计方法：
采用Kaplan-Meier法分析DFS及OS。
使用Cox回归分析模型分析 PORT对DFS疗效的预测因素，纳入的因素包括：随机分组的分层因素、肿瘤的位置、淋巴结转移情况、淋巴结清扫情况、放疗质量及手术质量有关的变量。使用向后选择的方法筛选具有显著性意义（α=0.05）的变量纳入多因素分析。
研究人群：
疗效分析基于ITT人群，包括所有纳入随机分组的患者。
统计软件：SAS version 9.4。
研究注册号：
NCT00410683
【结果】
入组情况：
基线信息：
治疗完成情况：
入组病人的治疗信息如表2所示
随访情况：
截止到2019年5月31日数据分析时，全组的中位随访时间为4.8年（IQR 2.9 – 7.0），共18例（4%）患者（对照组9例，对照组9例）失访。
DFS：生存分析结果：
两组的DFS的生存曲线如图2所示。
PORT组3年DFS率为47% （95% CI 40-54），对照组为44%（95% CI 37-51），调整后的HR=0.86 （95% CI为0.68- 1.08, p = 0.18）。
PORT组的中位DFS为30.5个月（95% CI 24.0-48.5），对照组为22.8个月（95% CI 17.0-36.5）。
DFS：事件情况（复发模式分析）：
全组501名患者中，296例（59%）患者复发、转移或死亡，其中共267例患者复发或转移，106例（36%）为纵隔复发。两组的事件发生情况如表3所示。
DFS：PORT对DFS作用的亚组分析：
PORT对DFS作用的亚组分析如下图（原文中图为Appendix 6）所示。
OS：生存分析结果：
两组的DFS的生存曲线如下图所示（生存数据不成熟，原文中图为Appendix 7）。
PORT组3年OS率为67% （95% CI 59-73），对照组为69%（95% CI 61-75），调整后的HR=0.97 （95% CI为0.73- 1.28）。
OS：事件情况：
共201例患者死亡，大多数患者死于复发。具体的死亡情况及各组死亡事件如表4所示。
PORT组有2例患者死于放疗毒性，均为肺炎，与放疗及感染有关，均在随机分组后3月内。
治疗相关不良反应情况：
大多数患者（398例[82%]）至少有一种早期治疗相关不良反应，大多数为1-2级。341例（70%）患者至少有一种晚期治疗相关不良反应，大多数仍为1-2级。两组的早期及晚期不良反应见表4（上表）。
最常见的3-4级不良事件是肺炎（PORT组13例[6%]患者，对照组1例[<1%]）、淋巴细胞减少症（（PORT组9例[4%]，对照组0例）和疲劳（PORT组6例[3%]患者，对照组1例[<1%]），具体不良反应见原文附件。
【讨论】
LungART是第一个研究三维适型PORT在完全切除的IIIA（N2）期NSCLC中的作用的欧洲随机III期临床研究。本研究表明PORT不能降低该人群的死亡或疾病进展风险。
本研究中PORT组的3年DFS率为47%，对照组为44%，均高于最初假设。失败模式分析可见PORT组的纵隔复发比对照组更低（25% vs 46%），但是PORT组的死亡率更高（15% vs 5%），主要的死亡原因是心肺疾病。两组失败模式的差异，特别是对照组早期纵隔复发率较高，可以解释DFS生存曲线中风险的非比例性。PORT组的晚期毒性特别是心肺毒性较高，需要在未来进一步分析。
1998年的荟萃分析对NSCLC常规治疗中PORT的作用提出了挑战。具体地说，在N2期NSCLC患者中，PORT没有提高OS，但可以改善局部区域控制：与单独手术相比，PORT可使局部区域复发的风险降低24%。接下来的研究需要使用更先进的放疗、外科手术技术及更好的化疗方案。另一项荟萃分析则比较了使用直线加速器和C60治疗机进行PORT的患者的局部区域复发和生存情况，结果显示两种技术的OS没有显著差异（RR=0.85, 95% CI 0.59-1.22，p=0.38）；但两种技术均能改善患者的局部区域复发。这项荟萃分析没有区分2D与3D-CRT，但其纳入的大多数研究使用了目前已被淘汰的2D放疗技术。北美的大型数据库研究表明，3D-CRT是III期NSCLC患者的生存改善的独立预后因素。在LungART研究中，所有患者都接受了三维放疗技术，其中89%为3D-CRT，11%为IMRT；此外，91%的患者使用PET-CT分期。现代的分期和放疗技术的使用有助于更好的筛选患者，以提高PORT的准确性。
然而，本研究中PORT组的非癌症相关死亡和心肺不良事件的数量较对照组更高，这与放疗导致的心肺不良反应有关。目前的证据显示，IMRT、图像引导放疗和更严格心脏剂量限制可以降低放疗相关的心肺不良反应。由于IMRT具有更好的靶区剂量均匀性和更强的危及器官保护能力，目前其已成为许多国家的标准放疗技术。而在LungART研究设计之初，尚无明确的肺部IMRT证据。Lung ART管理小组决定，IMRT只能在获得认可的中心才能施行。由于招募时间较长（2007-2018年），本研究采用IMRT技术的比例较低。目前，进一步探讨哪些患者亚组可能从PORT中获益更多且不良反应较低是目前的重要工作。
1998年PORT meta分析的结果表明PORT可以提高局部区域控制。这在LungART中得到证实：PORT组的纵隔复发风险较对照组降低了约50%。这具有临床意义，因为纵隔复发会产生相应的症状并降低患者的生活质量。在我们的研究中PORT改善纵隔区域控制的能力较meta分析中更强，这可能与更先进的放疗和手术技术有关。
目前术后N2期NSCLC患者的预后因素存在较大的争议，这些因素对预后的作用在不同研究中存在差异。其中纵隔阳性淋巴结的数量是最公认和重要的预后因素之一，这与我们的研究结果一致。
在术后N2期NSCLC中，有关淋巴结包膜外受侵研究很少。在头颈部鳞状细胞癌中，淋巴结包膜外受侵是局部复发的高危因素，但在乳腺癌中不是危险因素。LungART研究纳入的病例中，病理学家对淋巴结包膜外受侵状态的报告并不一致，且33%的报告缺少这一信息。根据IASLC对完全切除的定义，纵隔淋巴结包膜外受侵使手术切除状态从R0切除变为不确定或R1切除。而目前在NSCLC术后辅助治疗领域，尚无针对纵隔转移淋巴结的数量、位置以及包膜外受侵状态的前瞻性随机对照研究。由于手术及病理中对淋巴结包膜外受侵状态及这些淋巴结是否被单独切除的描述不足，本研究将存在淋巴结包膜外受侵的患者均视为R1。探索性分析显示R0切除是一个预后因素，手术切除状态以及淋巴结包膜外受侵对局部失败和生存的影响将在未来详细报道。
LungART研究开始时，尚无随机对照研究评估PORT在接受了新辅助化疗/辅助化疗的术后N2患者中的作用。此后发表的研究中，ANITA研究尤其值得关注，这项III期随机研究评估了840例术后NSCLC患者的辅助化疗的作用，其中232例患者也接受了PORT治疗。在对N2患者进行的非计划亚组分析中，PORT可以改善化疗组（中位OS，PORT人群47.4月，非PORT人群23.8个月）和观察组（中位OS，PORT人群22.7月，非PORT人群12.7个月）的生存。该研究因此主张在完全切除的pN2期NSCLC患者中进行随机研究，以进一步评估PORT的作用。
在过去的10年里，很少有比较辅助化疗与辅助同步/序贯放化疗的随机试验：两项II期随机研究显示：三模式策略（手术+放化疗）与手术+辅助化疗相比不能改善患者的OS。然而这两项研究的把握度均较低。其中一项研究的患者在治疗前未进行PET-CT扫描，且术中纵隔淋巴结清扫程度不足，60%的患者只进行了淋巴结取样。另一项研究虽然均进行了术前PET-CT扫描，但其只纳入了术前cN0-1的患者。2021年，PORT-C研究，一项纳入了364例完全切除的pIIIA N2期NSCLC患者，并对比手术+化疗和手术+化疗+PORT的III期随机对照研究发表了。该研究的结果表明，PORT虽然显著改善了局部区域无复发生存，但没有显著改善DFS或OS。
本研究有一些局限性。
【研究结论】
总之，到目前为止，PORT对N2患者作用的证据主要来自于非随机研究，几项大型数据库的回顾性研究以及一项随机试验的非计划亚组分析表明，辅助化疗后给予PORT可以提高OS。Lung ART研究表明三维适型技术条件下的PORT不适合被推荐为完全切除的IIIA N2期NSCLC切除患者的标准治疗。
目前新辅助/辅助治疗免疫检查点抑制剂或靶向治疗联合PORT的相关研究正在进行。术后进行IMRT或质子治疗及后续免疫治疗，是否有助于改善复发风险高的NSCLC患者的预后，还需要进一步评估。我们希望后续的分析将区分出适合PORT的人群。还可以通过分析循环肿瘤DNA来检测术后微小（分子）残留病灶，最终识别复发高风险的患者。
【文献来源】
Postoperative radiotherapy versus no postoperative radiotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer and proven mediastinal N2 involvement (Lung ART): an open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology. Available online 15 December 2021.
DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00606-9.
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（责任编辑：包永兴）
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