2020年3月17日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准阿美替尼二线治疗晚期EGFR T790M阳性（T790M+）NSCLC，阿美替尼的获批主要基于APOLLO研究结果。下文主要报告了截至2020年5月1日的阿美替尼治疗结果，并与奥希替尼进行了比较，其疗效与耐受性均可圈可点。目前阿美替尼与吉非替尼一线治疗比较的研究已完成，达到主要终点，其与化疗联合一线治疗以及辅助治疗研究也正在或计划开展中，其结果值得期待。
研究背景
EGFR T790M突变是一代和二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）后获得性耐药最常见机制。首个获批治疗晚期EGFR T790M+患者的药物是三代EGFR TKI奥希替尼，AURA系列研究（2期AURA扩展研究、AURA2和AURA3）证实了其临床疗效，现奥希替尼已获批一线治疗晚期EGFR突变NSCLC。
阿美替尼（Aumolertinib为国际非专利名称；原为almonertinib；HS-10296）是新的不可逆三代EGFR TKI，由江苏豪森药业集团有限公司（上海，中华人民共和国）开发，可选择性抑制EGFR敏感突变和T790M突变。与奥希替尼类似，阿美替尼是以嘧啶为基础的小分子，但吲哚环上的甲基由环丙基取代，使阿美替尼对EGFR T790M具有更高选择性，对血脑屏障有更高的穿透性，临床前研究显示，脑血浆浓度比为4.4：19.1。
既往报道的1期剂量递增和扩大研究（NCT0298110）确定了2期研究的推荐剂量110mg，每日一次。APOLLO是2期剂量扩展研究（NCT02981108），旨在评估阿美替尼治疗T790M+晚期NSCLC的有效性和安全性。
研究方法
该项注册2期临床研究（NCT02981108）招募的是一代或二代EGFR TKI治疗进展后出现EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC，口服阿美替尼110mg，每日一次。主要终点为独立中心（ICR）评估的客观缓解率（ORR）。
研究结果
共244例EGFR T790M+NSCLC患者纳入研究。ICR评估的ORR为68.9%（95% CI：62.6~74.6）。疾病控制率（DCR）为93.4%（95% CI：89.6~96.2）（图１）。中位缓解持续时间（DOR）15.1个月（95% CI：12.5~16.6）。中位无进展生存（PFS）12.4个月（95% CI：9.7~15.0）（图２）。23例有可评估中枢神经系统（CNS）病灶患者的CNS-ORR和CNS-DCR分别为60.9%（95% CI：38.5~80.3）和91.3%（95% CI：72.0~98.9）。中位CNS-DOR为12.5个月（95% CI：5.6~未达到）（图3）。≥3级治疗相关不良事件发生率16.4%，最常见的是血肌酸磷酸激酶（CPK）升高（7%）和ALT升高（1.2%）。研究中阿美替尼的相对剂量密度99.2%。
图1 ICR评估的靶损害大小改变瀑布图（A）所有患者；（B）EGFR 19缺失；（C）L858R突变
图2 Kaplan-Meier曲线（A）所有患者、EGFR 19缺失和L858R突变患者ICR评估的DOR；ICR评估的PFS和OS（B）所有患者；（C）EGFR 19缺失和L858R突变患者；（D）局部进展期和转移性疾病患者
图3 （A）ICR评估的CNS靶损害大小改变瀑布图；（B）ICR评估的CNS靶损害的DOR
讨 论
阿美替尼达到了APOLLO研究主要终点，即一代和二代EGFR TKI治疗后进展的EGFR T790M+晚期NSCLC的ICR评估的ORR为68.9%，ORR 95%CI下限高于零假设45%。23例有RECIST可评估CNS转移病灶患者的ICR评估的ORR为60.9%。阿美替尼耐受性良好，相对剂量密度99.2%。基于此，2020年3月17日，中华人民共和国NMPA批准阿美替尼作为EGFR T790M+NSCLC的二线治疗。
NMPA批准阿美替尼前，奥希替尼是唯一广泛认可的治疗EGFR T790M+NSCLC的三代EGFR TKI。2期AURA 扩展研究中，198例奥希替尼治疗的EGFR T790M+NSCLC可评估，BICR（blinded ICR）评估的ORR、DCR、中位DOR和中位PFS分别为62%、90%、15.2个月（n=122）和12.3个月。同样，2期AURA2研究中，199例奥希替尼治疗的EGFR T790M+NSCLC可评估，BICR评估的ORR、DCR、中位DOR和中位PFS分别为70%、92%、11.4个月（n=140）和9.9个月。2期AURA17研究中，奥希替尼治疗EGFR T790M+的亚洲NSCLC，BICR评估的ORR、DCR、中位DOR、中位PFS和中位总生存（OS）分别为62%、88%、9.9个月、9.7个月和23.2个月。
APOLLO研究中，接受阿美替尼二线治疗的164例转移性NSCLC患者中，ORR、中位DOR、中位PFS和中位OS分别为64.6%、15.3个月（n=106）、11.1个月和尚未达到（NR）。阿美替尼治疗EGFR T790M+NSCLC的疗效与奥希替尼和其他三代EGFR抑制剂的比较随后讨论，但首先应承认交叉研究存在相对局限性。
与一代和二代EGFR TKIs相比，奥希替尼的优势之一是CNS活性提高。2期AURA扩展研究和AURA2研究汇总中，50例可评估患者的BICR评估的CNS-ORR和CNS-DCR分别为54%和92%，中位DOR为NR（1~15个月）。APOLLO研究中阿美替尼的是CNS-ORR和CNS-中位DOR分别为60.9%和12.5个月。
奥希替尼是晚期EGFR+NSCLC的标准治疗，其PFS和OS优于一代EGFR TKIs（FLAURA研究），三代EGFR TKIs在一线治疗中的应用将不断扩大。令人鼓舞的是，阿美替尼与吉非替尼一线治疗晚期EGFR+NSCLC的3期研究已达到主要终点（NCT03849768）。
安全性方面，与AURA2研究中的奥希替尼相比，阿美替尼治疗相关皮疹（13.9%，任何级别）和腹泻（8.6%，任何级别）较少，但有更多血液CPK升高（20.9%，任何级别）。值得注意的是，17/244例患者血液CPK升高≥3级，但只有8例出现肌肉骨骼症状，均为1级。没有患者因不良事件停用阿美替尼。2期AURA扩展研究、AURA2和AURA3研究中，任何级别治疗相关皮疹发生率分别为40%、41%和28%，任何级别腹泻发生率分别为43%、34%和29%，任何级别CPK升高发生率分别为<10%、1%和<10%。未发现阿美替尼所致间质性肺病，2期AURA扩展研究中为4%（8/201例），AURA研究为1%（2/210例），AURA3研究为4%（10/279例）。这些结果表明阿美替尼是很有前途的三代EGFR TKI，具有良好的安全性。
最近，另一三代EGFR TKI lazertinib于2021年1月获韩国食品和药物安全局批准，用于晚期EGFR T790M+NSCLC治疗，其获批主要是根据一项1~2期单臂研究，73例EGFR T790M+NSCLC接受2期推荐剂量240mg每日1次治疗，经证实的ORR为58%，中位DOR为13.8个月，中位PFS为11.0个月。最常见不良事件为瘙痒（42%）、皮疹或痤疮（33%）、食欲下降（25%）、感觉异常（25%）、腹泻（21%）和头痛（21%）。
Furmonertinib（alflutinib，AST2818）也是三代EGFR TKI，于2021年3月获中华人民共和国NMPA批准二线治疗EGFR T790M+NSCLC。与APOLLO研究相似，220例晚期NSCLC均为一代或二代EGFR TKI治疗后进展，并在肿瘤组织中经中心确认存在EGFR T790M突变，给予Furmonertinib 80mg每日1次治疗。ORR、DCR、中位DOR、中位PFS和中位OS分别为74%、94%、8.3个月（n=163）、9.6个月和NR。最常见的治疗相关不良事件为AST升高（16%）、QT延长（15%）、ALT升高（15%）和白细胞降低（12%）。考虑到交叉研究的相对局限性，阿美替尼与Furmonertinib和lazertinib的疗效大致相当，值得一提的是阿美替尼的耐受性可能更好，这需要进一步研究。鉴于奥希替尼已在一线应用，阿美替尼和其他三代EGFR抑制剂也在向一线治疗发展。
总之，阿美替尼是一种有效且耐受性良好的三代EGFR TKI，已获批治疗一代和二代EGFR TKI治疗后疾病进展的EGFR T790M+NSCLC。除了阿美替尼与吉非替尼一线治疗EGFR+NSCLC的3期研究外，阿美替尼还在进行两项与化疗联合一线治疗晚期EGFR+NSCLC的3期研究：ACROSS1（NCT04500704）和ACROSS2（NCT04500717）。此外阿美替尼辅助治疗早期可切除EGFR+NSCLC的研究也在计划中（NCT04687241）。
Lu S, Wang Q, Zhang G, Dong X, et al. Efficacy of Aumolertinib (HS-10296) in Patients with Advanced EGFR T790M+ NSCLC: Updated Post NMPA-approval Results from the APOLLO Registrational Trial. J Thorac Oncol. 2021 Nov 18:S1556-0864(21)03323-2. doi: 10.1016/j.jtho.2021.10.024. Epub ahead of print. PMID: 34801749.
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