1月20~22日，2022 ASCO GI将如期而至，多项消化道肿瘤研究结果将重磅公布。河南省多个中心联合开展的 “安罗替尼联合PD-1抑制剂二线/后线治疗晚期/转移性食管鳞癌的真实世界疗效”研究成功入选2022 ASCO GI壁报交流。为一窥究竟，【肿瘤资讯】特邀专访了主要研究者——王俊生教授、洪永贵教授、曹恒教授和路平教授，深入解读了真实世界中安罗替尼联合PD-1抑制剂二线/后线治疗食管鳞癌的初步表现，阐述了该研究疗效如此出众的可能因素，剖析了为确保研究达成PFS、OS的关键要点，并基于该研究结果，对更多食管癌真实世界研究的开展进行了展望。
Q1：首先能否请您谈一谈开展该研究的背景？在真实世界中安罗替尼联合PD-1抑制剂二线/后线治疗食管鳞癌的初步表现如何？
安阳市肿瘤医院
中国临床肿瘤学会会员
中国医药教育协会老年医学与健康促进专业委员会常委
河南省抗癌协会理事
王俊生教授：PD-1单抗已被证明在食管癌治疗中有效。基于ALTER1102研究展示出的良好疗效和安全性，安罗替尼已获《CSCO食管癌诊疗指南》II级推荐（2A类证据）用于食管癌二线治疗。抗血管生成药物联合免疫治疗食管癌的疗效已获国际认可。本研究（ALOT-EC3 NCT04966611）旨在探索在真实世界中，安罗替尼联合PD-1抑制剂二线/后线治疗食管癌的有效性和安全性。这项前瞻性、多中心真实世界研究（RWS）纳入了接受安罗替尼联合PD-1抑制剂二线/后线治疗的食管癌患者。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）。根据RECIST v1.1评估治疗效果，用CTCAE v5.0评估不良事件。
该项目自2020年7月入组开始，至2021年9月投稿ASCO GI，我们共分析了40例患者，中位年龄65.5岁（48~81）。26例（65.0%）和14例（35.0%）患者分别接受安罗替尼联合PD-1抑制剂二线或后线治疗。研究初步结果显示：在所有患者中，1例达完全缓解（CR），11例达部分缓解（PR），23例达疾病稳定（SD），ORR为30.0%，DCR为87.5%。二线治疗患者的ORR为30.8%，DCR为92.3%；后线治疗患者的ORR为28.6%，DCR为78.6%。40例患者中，分别有27例、10例和3例患者分别接受安罗替尼联合卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、其他PD-1抑制剂治疗，联合不同PD-1抑制剂的DCR差异无统计学意义。22例（55%）患者发生了治疗相关不良事件（TRAE），4例患者发生了≥3级TRAE，无患者死于TRAE[1]。该研究表明，安罗替尼联合PD-1抑制剂可作为晚期食管癌二线或后线治疗选择。
此次分析的数据截止日期为9月1日（2022 ASCO GI提交时间为今年9月），基于多数患者近期入组，随访时间较短，中位PFS暂未达到。目前本项研究正在进行中，最终壁报（Poster）显示的数据截止日期为12月1日，让我们一起期待壁报上展示的最新数据。
Q2：该研究证实，在真实世界中安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗食管癌的疗效与临床研究结果相似。您觉得为什么安罗替尼联合PD-1抑制剂在真实世界中疗效如此出众？研究成功的关键点有哪些？
安阳市肿瘤医院
中国医药教育协会消化道专业委员会委员
世界中医药联合会肿瘤精准医学专委会理事
中华全科医师学会贲门癌专业委员会委员
中国医药教育协会老年医学与健康促进专委会委员
河南省抗癌协会肺癌专委会常委
中国肿瘤防治联盟河南省肺癌专业委员会常委
洪永贵教授：自上世纪70年代，美国国家科学院院士杰若米·佛克曼教授首次提出肿瘤的生长依赖于血管生成这一理论，抗血管生成药物进入肿瘤治疗领域。近年来，免疫治疗在各大瘤种中的研究进展可谓风起云涌。免疫联合抗血管生成治疗，从机制上讲，一方面，抗血管生成药物不仅能逆转血管内皮生长因子(VEGF)导致的免疫抑制效应，还可使肿瘤血管系统正常化，促进T细胞和其他免疫效应分子的输送；另一方面，免疫检查点抑制剂（ICI）可以通过激活效应T细胞，使肿瘤血管系统正常化，增加效应T细胞的浸润及杀伤功能[2-5]。多项临床研究已证实该联合疗法可以大幅度提高对肝癌、非小细胞肺癌、肠癌等恶性肿瘤的疗效。
安罗替尼是我国自主研发的1.1类新药，为新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，安罗替尼联合PD-1抑制剂（靶免联合）在肺癌、肠癌中的疗效已获多项临床研究证实。因此，安罗替尼联合PD-1抑制剂在食管癌真实世界中取得如此疗效或许与靶免联合协同作用机制有关。研究中安罗替尼联合不同PD-1抑制剂均具有较高DCR，证实了二者协同作用的通用性。ESCORT研究显示卡瑞利珠单抗二线治疗食管癌的ORR为20.2%，DCR为44.7%[6]。尽管研究间数据不能直接进行比较，但是这项RWS显示联合治疗具有数值上明显更优的ORR和DCR，可能意味着安罗替尼在疗效中发挥了重要作用。该RWS发现安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗食管癌可发挥更好疗效，当然还需要大样本临床研究数据进一步验证这一结论。
Q3：本次大会公布的数据显示，在真实世界中安罗替尼联合PD-1抑制剂二线/后线治疗食管鳞癌，所有患者的ORR达30.0%，DCR达87.5%，您如何看待ORR/DCR这一数据？基于本项研究中大多数患者近期入组，暂无PFS、OS数据披露，您认为后续需要重点跟进哪些工作以确保达成主要终点PFS和次要终点OS？
安阳市肿瘤医院
河南省抗癌协会食管癌专业委员会青年委员
河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
河南省抗癌协会神经内分泌肿瘤学会青年委员
河南省抗癌协会肿瘤康复委员会青年委员
河南省抗癌协会老年肿瘤学会青年委员
曹恒教授：食管癌传统二线治疗以单药化疗为主，包括紫杉醇、伊立替康、多西他赛，但ORR仅为7.5%左右，疗效不佳。随着免疫治疗在食管癌领域的应用，ATTRACTION-3、ESCORT、KEYNOTE 181研究结果显示，二线免疫治疗ORR可达20%左右，但这一疗效依然不令人满意。而靶免联合治疗方式显示出优异的初步疗效，为晚期食管癌的治疗带来了新希望。目前靶免联合已成为《CSCO食管癌诊疗指南》一线/二线治疗推荐方案，未来靶免甚至chemo-free方案更是研究热点或者发展方向。该项RWS结果显示，安罗替尼联合PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗/信迪利单抗/其他PD-1抑制剂）二线治疗食管鳞癌的ORR为30.8%，DCR为92.3%[1]，疗效突显。目前暂未披露PFS数据，但从大多数患者情况看，中位PFS预估接近6个月左右。
随机对照研究（RCT）对患者入排标准有严格限制，严格筛选受试者，一般纳入70岁以下、无严重合并症的患者，与此同时严格执行干预方案，减少了选择性偏倚，但在真实世界中并非所有患者均符合参加RCT的条件。相对而言，RWS患者入组标准更宽泛，例如，该项RWS入组患者的最大年龄达80余岁，符合临床真实医疗情况。为确保达成PFS和OS，希望研究继续增加样本量，加速入组进度。同时，入组后加强随访，重视毒副作用管理，减少数据不完整发生，严格控制研究质量。
Q4：据了解，这是第一项总结并公布安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗晚期食管癌有效性和安全性的真实世界研究。基于该研究呈现出的疗效，您对更多安罗替尼真实世界研究的开展和安罗替尼在食管癌领域的临床应用有何期待？
新乡医学院第一附属医院
肿瘤科主任、肿瘤研究所所长
省重点学科学术带头人教授、主任医师、博士、博士生导师
河南省卫生科技创新领军人才
河南省中原健康卫士
新乡市科技创新能手
加拿大访问者 ASCO/CSCO会员
中国研究型医院学会常务委员
河南省抗癌协会理事
河南省化疗专业委员会副主任委员
路平教授： 安罗替尼是临床上广泛应用的小分子多靶点抗血管生成抑制剂，疗效和安全性历经考验并得到一致认可。抗血管生成联合免疫治疗已经成为晚期食管癌疗效突破的焦点之一。本项RWS数据不俗，在所有患者中，ORR为30.0%，DCR为87.5%，且安全性佳[1]。近年来抗血管生成联合免疫治疗协同作用发挥的疗效在很多瘤种中均有所体现，该项RWS再次为这一理论加枝添叶，贡献了优异的真实世界证据。值得关注的是，此项RWS中安罗替尼联合PD-1抑制剂二线治疗的疗效数据与抗血管生成药物联合PD-1抑制剂（靶免）临床研究数据相似，在食管癌中夯实了靶免联合治疗理念，增加更广泛、更符合临床实践的循证依据，为后续进一步扩大样本量和大型Ⅲ期RCT的开展奠定了基础，并提供了重要参考。
RCT解决了新药的有效性与安全性问题，其研究结果的内部真实性、一致性佳，但外展性相对较差，无法完全囊括真实世界患者。RWS为RCT的有益补充，近几年已获国家审评部门的重视和肯定，制定并发布了RWS实践指南/专家共识，未来将成为主流证据源之一。RCT通常排除了年龄＜18岁、＞75岁或身体状况较差人群，但其均为真实世界患者，RWS入排标准并无严格限制，代表了广大患者群体，其研究结果极具外部代表性。
尽管RWS具备以上优势，但在中国开展RWS一直面临巨大挑战：首先，不同医院在数据记录、采集、存储等流程方面存在差异，数据异质性强，质量不均衡，其次，在真实世界中患者用药依从性欠佳，存在数据缺失和不完整等问题。此项RWS由河南省多个中心联合开展，并包括了辉县人民医院等县级医院，这在一定程度上增加了管理难度。令人欣慰的是，研究克服重重困难，提供了高质量的RWS证据，证实在食管癌真实世界中安罗替尼联合PD-1抑制剂效果依旧良好，值得未来进行更大样本量的研究探索。研究再次力证安罗替尼联合免疫治疗在真实世界的疗效和安全性，为晚期食管癌二线及后线治疗方案的选择提供了更多参考。期待安罗替尼联合PD-1抑制剂研究不断深入，为食管癌患者带来更多获益。
[1] Hong Y, Wu T, Lu P, et al. Real-world effectiveness of anlotinib in combination with PD-1 inhibitors as second-line or later therapy for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma. 2022 ASCO GI.
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[3] Lupo G, Caporarello N, Olivieri M, et al. Anti-angiogenic Therapy in Cancer: Downsides and New Pivots for Precision Medicine. Front Pharmacol. 2017;7:519.
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[6] Huang J, Xu J, Chen Y, et al. Camrelizumab versus investigator's choice of chemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ESCORT): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020];21(6):832-842.
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