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NaPi2b或可成为肺腺癌NaPi2b高表达患者治疗新靶点

2021年12月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

靶向治疗和免疫治疗的出现大大推进了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，但多数患者仍会出现疾病进展，因此需要新的治疗方案。抗体药物偶合物（ADC）是近年肿瘤治疗的研究热点，为多种肿瘤治疗带来新的气象，但ADC药物最关键的步骤在于合适靶点的选择。该研究评估了早期NSCLC中NaPi2b的表达，探索其与临床病理特征和预后的潜在关联，为NaPi2b作为可治疗靶点提供了新证据。

研究背景

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，近年NSCLC，特别是腺癌的细胞遗传学改变备受关注，如EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、NTRK、HER2以及BRAF等，其中一部分已有相应的靶向治疗，疗效好且毒性小。对于无靶向分子改变的NSCLC患者，过去十年出现了化疗联合免疫或单独免疫治疗的新策略，虽然这些治疗进展使得患者生存改善，但同时也带来新的挑战，即疾病进展时需要新的治疗策略。

NaPi2b由SLC34A2编码，是一种跨膜钠依赖性磷酸盐转运蛋白，促进无机磷酸盐进入细胞，在磷酸盐稳态、细胞分化和肿瘤发生中发挥作用，20年前首次在小肠和肺中发现，现证明在许多其他器官组织中也有表达，包括卵巢、甲状腺、乳房和肾。通过免疫组织化学（IHC）方法证实在肺上皮Ⅱ型肺泡细胞膜的顶端有NaPi2b表达，并推测其在肺表面活性物质合成所需磷酸盐的吸收中发挥作用，此外支气管上皮也有NaPi2b表达。

有报道显示，肿瘤组织中有NaPi2b高表达，包括乳腺癌、甲状腺乳头状癌、部分卵巢癌亚型、NSCLC，尤其是腺癌。在大型肺癌患者队列中确认NaPi2b表达率非常重要，直接涉及NaPi2b是否可成为潜在靶点，为治疗荷载或其他治疗手段应用提供保证。因此近几年NaPi2b得到越来越多关注，很多临床前和早期研究将NaPi2b作为ADC靶点，治疗包括NSCLC在内的多种实体肿瘤。

研究方法

对澳大利亚三级医院接受治愈性切除的原发NSCLC肿瘤标本进行分析，标本福尔马林固定，石蜡包埋。构建组织微阵列，使用抗NaPi2b嵌合抗体MERS67染色。计算每个核心组织标本的半定量H评分（范围0-300）（H评分= % NaPi2b染色肿瘤细胞×染色强度），然后报告每个标本平均总H评分，界值50分时为阳性。

研究结果

438例患者，151例（34.5%）高表达NaPi2b，137/208例（65.9%）腺癌高表达NaPi2b，5/179例（2.8%）鳞癌高表达NaPi2b（p<0.0001）。NaPi2b高表达与女性、EGFR或KRAS突变以及阳性TTF1相关（仅限于腺癌）（表1）。NaPi2b高表达与总生存改善相关（中位54和35个月，p=0.029）（图1）。

表1 NaPi2b表达与临床病理特征

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图1 NaPi2b表达与总生存（全队列）

讨论

该研究首次使用MERS67对大型NSCLC队列标本评估NaPi2b表达，MERS67是根据专有ADC upifitamab rilsodotin（XMT-1536，早期临床研究正在进行）设计的一种抗NaPi2b嵌合抗体。该研究表明，约2/3肺腺癌高表达NaPi2b，与小型队列研究或非MERS67抗体研究报告的NaPi2b表达相近，但目前尚不清楚每种分析之间的关联性。该研究进一步证实，NaPi2b高表达几乎仅见于腺癌，只有14例非腺癌高表达NaPi2b。此外，该研究还显示，NaPi2b高表达见于各腺癌亚型。

女性，腺癌TTF1阳性以及KRAS和EGFR突变与NaPi2b高表达相关。腺癌的NaPi2b表达与TTF1阳性之间存在显著相关性，几乎所有高表达NaPi2b的腺癌均为TTF1阳性（135/137）。虽然既往未曾报道过此种相关性，但这并未让人惊讶，因既往已证实支气管上皮表达NaPi2b，并假设其在表面活性物质合成中发挥作用。TTF1亦是如此。

总体而言，生存改善与较高NaPi2b表达相关，因此NaPi2b表达可以考虑作为NSCLC的预后标志物。215例腺癌中，高表达NaPi2b患者的生存趋向于更高。D’arcangelo等报告，检验队列中415例初治可切除NSCLC患者的OS改善和NaPi2b表达升高之间具有显著的统计学意义，该研究使用的是一种不同的抗NaPi2b抗体（10H1，Genentech）， H评分界值200（7.1和5.3年，p=0.02）；验证队列350例NSCLC中，生存改善和NaPi2b表达相关仅见于腺癌（7.0年和3.9年，p=0.0002）。另一项包含175例活检或肺腺癌切除标本的研究中，SLC34A2高表达（定义为>30%细胞阳性）也与OS改善相关。目前尚不明确NSCLC高表达NaPi2b与更好预后之间的关系，但腺癌可能是部分原因。

该研究中，EGFR和KRAS突变与NaPi2b高表达似乎更具相关性。D’Arcangelo 等报道，67个肺癌细胞系中，NaPi2b表达仅发生在EGFR或ROS1改变情况下，不清楚是否NaPi2b为高水平表达，也不清楚是否进行了肿瘤标本的突变分析。相反，Zhang等报告，SLC34A2高表达与EGFR或ALK改变间无关联。除EGFR或KRAS改变外，该研究未进行其他突变分析，鉴于上述相互矛盾的结果，未来需进行更大型队列研究，以评估NaPi2b表达和肿瘤驱动突变间的相互作用。

在早期NSCLC中确认NaPi2b高表达为探索NaPi2b作为新的治疗靶点奠定了基础。近年由于T-DM1（trastuzumab emtansine）靶向乳腺癌或是肺癌中erb2的成功，使得ADC在肿瘤治疗中迅速发展。ADC的作用机制是通过抗体识别肿瘤细胞表达抗原，将与抗体连接的细胞毒荷载更精准的分送至肿瘤局部。因此识别更合适的肿瘤细胞抗原，如优先表达于肿瘤细胞表面的抗原，成为ADC治疗成功的关键一步。该研究表明，TTF1阳性或KRAS以及EGFR突变肺腺癌有较高NaPi2b表达，这可能有助于识别适合靶向NaPi2b的患者。

目前以NaPi2b作为靶点的ADC的研究在卵巢癌领域取得较大进展。最近一项开放标签、随机、Ⅱ期研究比较了lifastuzumab vedotin（抗NaPi2b ADC，细胞毒荷载是auristatin）与脂质体阿霉素治疗铂耐药卵巢癌，结果显示，ADC组和化疗组分别有47和48例患者获缓解，ADC组的客观缓解率提高（34%，95% CI 22%~49%和15%，7%~28%），不良反应主要是中性粒细胞减少和周围神经病变，可耐受。ADC组的PFS趋向于更优。

目前采用靶向NaPi2b的ADC治疗NSCLC的研究非常少。人源性异种移植小鼠NSCLC模型（包括携带已知肿瘤驱动突变ALK、EGFR、KRAS的模型）中，已有XMT-1536使肿瘤生长受抑和消退的报道，XMT-1536采用auristatin作为荷载，并以独特的药理学作用控制旁观者效应，以减少中性粒细胞减少和周围神经病变，目前正在进行的Ⅰb期研究主要是评估upifitamab rilsodotin（XMT-1536）在多种表达NaPi2b实体肿瘤（包括NSCLC）中的作用（NCT03319628）。最近报告了该研究I期扩展部分的早期数据，20例卵巢癌的客观缓解率35%。Gerber等的Ⅰa期研究报告，lifastuzumab vedotin治疗NSCLC，获得部分缓解的4/51（8%）患者均有NaPi2b高表达；铂耐药卵巢癌患者则有11/24（46%）获得缓解。关于NSCLC缓解率较低的问题，作者认为NSCLC患者既往接受过多种治疗，超过一半患者有紫杉醇暴露史，而紫杉醇作用机制与lifastuzumab vedotin荷载MMAE（monomethyl auristatin E）有部分相似之处。目前尚不清楚既往暴露过的细胞毒性药物和ADC荷载作用机制相似的影响。

参考文献

S Heynemann , H Yu , L Churilov , et al. NaPi2b expression in a large surgical Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC) cohort, Clinical Lung Cancer (2021), doi: https://doi.org/10.1016/j.cllc.2021.11.005

责任编辑：Nydia
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