由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）研究。免疫联合化疗已经是晚期食管鳞癌（ESCC）和胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的标准一线治疗，ORIENT-15和ORIENT-16研究再次巩固了免疫联合治疗的地位。HER2是胃癌的重要靶点，抗HER2治疗在HER2阳性晚期胃癌一线和二线以上治疗中的地位日益突出。第122期“十邑论坛”将为您带来这些重要的临床研究结果。
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
晚期ESCC和G/GEJ腺癌的免疫治疗
ORIENT-15研究：信迪利单抗+化疗一线治疗ESCC
美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准帕博利珠单抗联合氟尿嘧啶和铂类用于晚期ESCC的一线治疗，不论PD-L1表达水平。和化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或氟尿嘧啶/铂类可改善总生存（OS）。在二线及二线以上治疗中，帕博利珠单抗可用于PD-L1 CPS≥10的患者，而纳武利尤单抗的使用不论PD-L1水平。
东西方ESCC患者的食管癌生物学行为不同。中国患者中更常见TP53，EP300和NFE2L2基因异常，此外，CSMD3突变在中国患者中也更为常见病和更好的预后相关。
ORIENT-15是一项信迪利单抗联合化疗对比化疗一线治疗进展期或转移性ESCC患者的Ⅲ期研究。值得注意的是，中国ESCC患者大多使用紫杉联合顺铂（PC）方案，和西方广泛使用的氟尿嘧啶/铂类不同。研究使用22C3进行PD-L1检测，其中TPS≥10的患者占36%，CPS≥10的患者占57%，这两类患者具有相似生存。研究的共主要终点CPS≥10和意向治疗（ITT）人群中的OS均达到（图1）。没有观察到新的安全信号，信迪利单抗联合组的3~4级不良事件（AE）发生率为59%。ITT人群和CPS≥10的患者OS HR类似，这和KEYNOTE-590研究结果有所不同。
图1 ORIENT-15研究OS
将ORIENT-15的OS结果和KEYNOTE-590及CheckMate 648研究进行对比，显示PC方案的OS似乎为最佳，信迪利单抗联合PC可带来更大的生存获益（图2）。ORIENT-15全人群的OS HR和KEYNOTE-590研究中CPS≥10的患者类似，而ORIENT-15研究的客观反应率（ORR）为3项研究中最高（表1）。
图2 KEYNOTE-590和CheckMate 648研究OS
表1 3项研究的结局数据
ORIENT-16研究：信迪利单抗+化疗一线治疗G/GEJ腺癌
美国已经批准纳武利尤单抗联合化疗用于胃癌的一线治疗，而不论PD-L1表达。同时美国已批准帕博利珠单抗/曲妥珠单抗/化疗用于HER2阳性胃癌的治疗。亚洲批准了纳武利尤单抗用于胃癌的三线治疗。帕博利珠单抗≥三线治疗的适应证在美国被撤回。帕博利珠单抗获批用于肿瘤突变负荷（TMB）≥10 mut/Mb（美国批准）或高度微卫星不稳定（MSI-H）肿瘤（美国和日本批准）。
ORIENT-16是对比信迪利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗用于进展期G/GEJ腺癌的随机Ⅲ期研究。研究入组胃或GEJ腺癌患者，未入组食管腺癌患者。研究达到了双终点，也即CPS≥5和ITT人群的OS结果均为阳性。信迪利单抗联合XELOX方案的中位OS达到15.2个月，OS HR 0.76；中位PFS为7.1个月，PFS HR 0.63；ORR为58%。没有观察到新的安全性信号，3~4级AE发生率为59%。随着PD-L1表达升高，患者获益更为显著（图3）。
图3 ORIENT-16研究OS
CheckMate 649研究终点也是CPS≥5的患者OS。对比ORIENT-16和CheckMate 649研究中的中国患者，两项研究中CPS≥5的患者分别占到62%和60%，前者应用22C3检测，后者使用28-8检测。ORIENT-16患者的OS获益是5.5个月，而CheckMate 649研究中国患者OS获益是5.9个月。OS HR以ORIENT-16为最高，而两个研究中ITT人群的PFS，ORR和AE发生率类似（表2）。
表2 3项研究的结局数据
信迪利单抗的2项随机Ⅲ期研究获得成功，巩固了抗PD-1联合化疗一线治疗的重要性。PD-L1 CPS在鳞癌（SCC）和腺癌中的作用似乎优于TPS。信迪利单抗在全球患者一线治疗中的作用需要进一步探索。西方患者可尝试PC方案在SCC中的应用。
胃癌中的抗HER2治疗
约20%~30%的胃癌患者为HER2阳性。美国FDA已经批准曲妥珠单抗联合化疗的一线治疗，方案的中位OS可达到13.8个月，ORR为47%。30%的GEJ HER2阳性肿瘤同时具有RTK/RAS/PI3K通路异常，可导致原发耐药。仅在一线进行抗HER2治疗还不足够，然而多项抗HER2治疗的研究如LOGIC，JACOB，HELOISE等陆续失败。帕博利珠单抗/曲妥珠单抗/化疗已经被美国FDA批准用于一线治疗。基于DESTINY-Gastric01研究结果，T-DXd被美国FDA批准用于曲妥珠单抗治疗失败的治疗。
KEYNOTE-811 Ⅲ期临床研究显示帕博利珠单抗/曲妥珠单抗/化疗的ORR达到74.4%，两组间3~5级AE发生率并没有显著差异。今年ESMO公布了AIO INTEGA研究，这是一项FOLFOX联合纳武利尤单抗和曲妥珠单抗治疗HER2阳性食管胃腺癌的Ⅱ期研究。然而方案的ORR率仅56%，而≥3级治疗相关AE（TRAE）发生率较化疗组高20%。
一项研究发现曲妥珠单抗治疗后，约20%的患者发生ERBB2丢失，KRAS和PIK3CA改变，因而导致曲妥珠单抗获得性耐药。
DESTINY-Gastric02研究中，入组患者66%为GEJ腺癌，研究要求患者行再活检，而DESTINY-Gastric01研究中仅20%的患者再活检。DESTINY-Gastric02的主要研究终点确认ORR达到38%，中位PFS 5.5个月，和标准二线方案紫杉醇/雷莫芦单抗进行对比，紫杉醇/雷莫芦单抗的ORR是27%，PFS 4.2个月。研究没有发现新的安全性信号，间质性肺病（ILD）发生率为7.6%，没有3~4级ILD发生，1例5级ILD。≥3级TRAE发生率为27%，同样优于紫杉醇/雷莫芦单抗。
一线免疫+抗HER2+化疗是重要的治疗选择，但是仅一线抗HER2治疗并不足够，二线治疗中HER2依旧是可行的治疗靶点。DESTINY-Gastric01和02研究中，东方将T-DXd用于≥三线治疗，东方用于二线治疗，二者反应情况类似（图4）。两个研究AE发生率也类似。
图4 DESTINY-Gastric01和02研究的反应情况
因此，一线曲妥珠单抗/PD-1抑制剂/化疗是非常重要的选择，然而还不足够，二线治疗中HER2依旧是重要治疗靶点。尽管DESTINY-Gastric02研究要求再活检，T-DXd在西方人群二线治疗和东方人群≥三线治疗中具有相似的ORR，G/GEJ肿瘤同时存在的其他基因活化可能导致了继发耐药。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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