2021年12月7日~10日，第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)隆重召开。本次会议上更新了TEXT和SOFT研究13年的随访数据[1]，公布了4项随机对照研究(ABCSG 12、TEXT、SOFT和HOBOE)，共7030名女性受试者的荟萃分析结果[2]，结果显示卵巢功能抑制（OFS）联合芳香化酶抑制剂(AI)的获益依旧优于OFS联合他莫昔芬(TAM)。本期【肿瘤资讯】特别邀请到北京大学人民医院王殊教授，深度解读这两个研究，从临床学者的视角阐述绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的辅助内分泌治疗的选择。
医学博士、主任医师
现任北京大学人民医院乳腺中心主任、博士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCSG)常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会(CSCO-BC)常委
中华医学会外科学分会乳腺学组委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会副主任委员
北京医师协会乳腺疾病专家委员会副主任委员
北京肿瘤学会乳腺外科专业委员会副主任委员
辅助AI依西美坦(E)+OFS对比TAM+OFS治疗HR+早期绝经前乳腺癌患者的随机对照研究：SOFT-TEXT研究更新(摘要号：GS2-05)[1]
研究背景
在中位随访时间9年时，SOFT-TEXT联合分析结果显示辅助E+OFS较TAM+OFS可以显著改善绝经前HR+早期乳腺癌患者的无病生存期(DFS)和无远处复发期间(DRFI)，但是在总生存期(OS)上两组并未显示出差异。另外，鉴于两组的OS率均较高以及HR+BC的长期复发风险，继续随访是评估治疗获益的关键，因此，本次大会上更新了SOFT-TEXT研究随访13年的结果。
研究方法
2003年11月~2011年4月，TEXT和SOFT研究入组了5738例绝经前HR+早期乳腺癌患者(TEXT研究2672例，SOFT研究3066例)(图1)。
主要终点是浸润性局部，区域，远处复发，对侧乳腺癌第二恶性肿瘤和死亡定义的DFS。次要终点包括无侵袭性乳腺癌间隔(BCFI)，DRFI和OS。
图1. 研究设计
研究结果
在SOFT全人群分析中，中位12年随访，12年DRFI率OFS+E对比OFS+TAM及TAM分别为87.8%，86.2%和84.8%(图2.1)；截至数据库锁定时，共有4690例患者纳入分析，两组共发生953例DFS事件和473例死亡。在ITT人群中，与TAM+OFS(n=2344)相比，E+OFS组(n=2346)患者的DFS，BCFI和DRFI结局持续显著改善。12年DRFI改善1.8%。两组的12年OS分别为90.1% vs 89.1%(HR 0.93; 95% CI, 0.78-1.11)(图2.2)。
图2.1
图2.2 DRFI和OS风险
研究结论
经过13年随访后，与TAM+OFS相比，辅助E+OFS可显著降低HR+早期乳腺癌的复发风险，在HER2-患者和具有高危复发风险如需要辅助化疗或G3肿瘤的患者中获益更为明显，临床上还应选择合适的患者接受OFS治疗。本研究的随访还将持续5年，来评估远处复发和死亡风险。
AI对比TAM联合OFS治疗绝经前ER+早期乳腺癌的患者水平meta分析（摘要号：GS2-04）[2]
研究背景
对于激素受体(HR)+早期乳腺癌患者，TAM辅助治疗可使15年乳腺癌死亡风险降低1/3。在绝经后患者中AI的疗效要优于TAM，但是对于绝经前的患者，由于卵巢雌激素代偿性产生，AI在绝经前女性中单独使用无效。此前，多项临床研究评估了联合OFS时AI是否比TAM预防绝经前女性乳腺癌复发更有效，但各研究结果不尽相同。
研究方法
此次EBCTCG公布的荟萃分析一共纳入了4项随机对照研究、7030例绝经前ER+乳腺癌患者的数据。所有接受药物性去势或手术去势的患者随机接受AI或TAM治疗3年(ABCSG Ⅻ研究)或5年(SOFT，TEXT和HOBOE研究)。荟萃分析的主要终点是浸润性乳腺癌复发(远处，局部区域或新发对侧原发)和乳腺癌死亡率。使用log-rank分析评估首次事件的相对危险度(RR)和可信区间(CIs)，4项研究分布见表1。
表1. 4项研究分布情况
研究结果
荟萃分析显示，与OFS+TAM相比，接受OFS+AI治疗的女性平均年复发率降低21%(RR 0.79, 95% 0.69-0.90, p=0.0005)(图3)。
图3. 复发风险
研究发现AI的主要获益出现在第1~4年(RR 0.68, 99% CI 0.58-0.80)，第5~9年两组治疗差异不显著(RR 0.98, 99% 0.73-1.32)(图4)。此外， AI组的10年乳腺癌远处复发绝对风险较TAM组降低1.9%(12.1% vs 10.2%, p<0.05)。OFS联合AI降低了远处复发风险17%(RR 0.83, 95% CI 0.71-0.97, p=0.02)，但乳腺癌死亡风险没有差异(图5)。
图4. 不同随访时间的复发风险
图5. 远处复发和死亡风险
亚组分析显示，治疗不同时期复发比例降低不受年龄，BMI，或肿瘤大小，分级，组织学亚型或是否行化疗的影响。无论淋巴结状态(N0 或 N1-3)，Al较TAM均显著降低乳腺癌复发风险(N0：6.8% vs 9.0%，RR0.71，95%CI 0.54-0.95；N1-3：13.3% vs 17.3%，RR0.71，95%CI 0.53-0.96)(图6)。
图6. 复发和淋巴结状态相关性分析
两组的非乳腺癌死亡风险无显著差异，安全性方面，接受AI治疗的患者骨折发生率更高(5.0% vs 3.8%, p=0.02)。
研究结论
绝经前女性中，在OFS的基础上联合AI较TAM可降低约21%的乳腺癌复发风险。对于绝经前ER+且具有中高危复发风险的患者来说,OFS+AI较OFS+TAM治疗可能带来更高的绝对获益。
研究点评
乳腺癌是全球女性发病率居于第一位的恶性肿瘤，据统计，中国绝经前女性早期乳腺癌患者中HR阳性约占50-60%[3]，内分泌治疗是降低这类患者复发风险的主要手段。SOFT-TEXT研究是奠定OFS治疗在HR+早期乳腺癌辅助内分泌治疗的关键性研究之一，其10年以上长期随访和总生存的数据对临床具有一定的参考价值。而高质量的荟萃分析其循证证据水平也较高。这两个研究引发我们两方面的思考。
一、HR+早期乳腺癌患者经内分泌治疗后其疗效和复发风险。
从这两个研究的结果看SOFT-TEXT研究数据显示， OFS+AI的辅助治疗5年DFS率91.1%，8年DFS率86.8%，12年DFS率85.9%，说明HR+早期患者经OFS+AI辅助治疗具有较好的生存获益，同时我们看到随着时间的延长，患者的复发风险逐渐升高，这部分患者更需要我们关注。EBCTCG公布的荟萃分析的结果与SOFT-TEXT研究结果一致。总体人群之间复发风险和随访年限分析显示OFS+AI较OFS+TAM复发风险下降约21%(RR值是0.79)，具有统计学意义；在随访年限与复发相关性分析中，第2-4年AI组复发显著低于TAM组，说明OFS+AI的治疗有相对显著的获益优势，但5-9年联合AI的治疗优势与联合TAM无显著差异；两组之间数据结果的差异，其背后的原因我们是不清楚的，是否与数据本身的异质性，不同组间人群的危险度，以及不同治疗方案长期的疗效差异等因素有关，我们仅仅是猜测，无论如何，亚组数据本身对我们来说也仅仅是一个参考。
二、HR+早期乳腺癌辅助治疗的临床选择
临床对于早期乳腺癌患者的治疗主要看两方面，一是近期疗效，另外是远期获益。我们通过新辅助治疗来筛选患者敏感的治疗方案，根据患者的pCR状态来看患者近期疗效；我们通过对患者治疗方案的全程管理与布局来取得远期获益。不同的治疗方案需要选择其适合的患者人群。从SOFT-TEXT 5年，8年到12年的长期随访研究结果，可以看到OFS+AI辅助治疗对早期HR+乳腺癌患者具有一致的生存获益，说明对于早期的中高危HR阳性患者OFS联合AI辅助治疗有明确的临床获益。此外，CDK4/6抑制剂在乳腺癌内分泌治疗中也具有重要的地位。临床前数据表明，CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。但不同的CDK4/6抑制剂之间可能是有差异的，MonarchE[4]研究显示阿贝西利+标准内分泌治疗组与单药内分泌治疗组相比在HR阳性早期高危乳腺癌患者辅助治疗中具有iDFS的显著获益；而PALLAS[5]和PENELOPE-B[6]研究中未能看到哌柏西利在早期辅助治疗中的显著获益。除此之外，新型的SERD药物amcenstrant, giledestrant(RG6171)等也在进行HR+患者治疗的相关研究。此次会议中，我们也看到徐兵河院士介绍了HDAC抑制剂Entinostat联合依西美坦治疗HR+晚期乳腺癌的III期临床研究的数据[7]，这种I型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过增强对内分泌治疗的敏感性发挥疗效，我们期待着这些强化内分泌治疗或逆转内分泌治疗耐药的新药可以在早期的治疗中增添更多的新数据。
乳腺癌的治疗之路阻且长，但随着大型循证证据的不断涌现，长期的随访数据的公布，以及新的种类的治疗药物的不断研发问世，使得我们加减有法，未来可期！
[1] Randomized comparison of adjuvant aromatase inhibitor exemestane (E) plus ovarian function suppression (OFS) vs tamoxifen (T) plus OFS in premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) early breast cancer (BC): update of the combined TEXT and SOFT trials. SABCS 2021 abs GS2-05.
[2] Bradley R, et al. Aromatase inhibitors versus tamoxifen in pre-menopausal women with estrogen receptor positive early stage breast cancer treated with ovarian suppression: A patient level meta-analysis of 7,030 women in four randomized trials. SABCS 2021 abs GS2-04.
[3] 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2018年）. 中国癌症杂志. 2018,28(11):871-880
[4] Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020 Dec 1;38(34):3987-3998.
[5] Tan Y, Lima Neto F, Braga-Neto U. et al. PALLAS: Penalized mAximum LikeLihood and pArticle Swarms for Inference of Gene Regulatory Networks from Time Series Data. IEEE/ACM Trans Comput Biol Bioinform. 2020 Nov 10;PP.
[6] Loibl S, Marmé F, Martin M, Untch M, et al. Palbociclib for Residual High-Risk Invasive HR-Positive and HER2-Negative Early Breast Cancer-The Penelope-B Trial. J Clin Oncol. 2021 May 10;39(14):1518-1530
[7]Binghe Xu, et al. A Randomized Controlled Phase III Trial of Entinostat, a Class I Selective Histone Deacetylase Inhibitor, in Combination with Exemestane in Patients with Hormone Receptor Positive Advanced Breast Cancer . SABCS 2021 abs GS1-06.
审批号：VV-MEDMAT-59255
审批时间：2021年12月
排版编辑：DND
苏公网安备32059002004080号
