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JNCC发布全球首部针对非小细胞肺癌驱动基因ALK的临床检测实践指南

2021年12月08日

来源：中华肿瘤杂志

注意

1. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jncc.2021.07.005

2. 本文当前处于网络预发表阶段，尚需校对，所有内容以正式出版为准。

背景介绍: 肺癌作为全球和我国发病率和死亡率居高不下的癌症，其综合诊治一直备受关注。准确、高效的分子病理检测是实现肺癌患者精准诊治的前提。间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK）是肺癌发生发展的重要驱动基因之一，也是目前癌症治疗的“黄金靶点”。ALK重排阳性的非小细胞肺癌患者占所有肺腺癌患者的5-10%，准确鉴定出这种肺癌，并给予精准靶向治疗是提高患者生存获益的最佳手段。然而，如何精准有效的为每个患者尽最大努力检测出ALK融合基因一直是困扰检测者和临床医生的国际难题。因此，总结与系统性描述ALK分子病理诊断方法、平台、难点和最佳检测路径，对于提高我国和世界范围内非小细胞肺癌ALK精准检测水平以及临床治疗具有重要意义。

由国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院病理科应建明教授牵头，病理科李文斌教授为第一作者，联合肿瘤内科王洁、王志杰教授、河南省肿瘤医院马杰教授、复旦大学附属肿瘤医院周晓燕教授、北京协和医院梁智勇教授等国内权威专家制定的非小细胞肺癌ALK基因融合检测临床实践指南（以下简称指南）已在本刊在线发表。

概述

指南通过系统复习和评阅最新文献结果，汇总和评估大量循证医学证据，以国内多中心真实世界数据研究（RATICAL研究：ChiCTR2000030266）结果为基础，并结合应建明教授团队近十年来工作成果，系统性阐述了非小细胞肺癌ALK分子病理诊断的临床检测方法和平台、质控与难点、最佳检测路径及内科治疗策略，是全球首部针对非小细胞肺癌驱动基因ALK的临床检测实践指南。该指南由来自中国抗癌协会肿瘤病理专委会、中国抗癌协会肿瘤病理专委会分子病理协作组、中华医学会病理学分会分子病理学组和CSCO非小细胞肺癌专家委员会的多位作者合作完成，突显我国肺癌领域专家对ALK阳性非小细胞肺癌研究及临床实践策略优化的重要贡献。

文章亮点

ALK分子检测平台的建立、分析与比较

ALK基因易位导致ALK融合基因的表达（RNA和蛋白水平），这一分子生物学基础决定了检测ALK基因融合可在多个分子水平上进行。指南总结了临床上常用ALK检测方法的特点，分析了Ventana-D5F3IHC、FISH、qRT-PCR、NGS检测的优劣势（表1）。首次提出Ventana-D5F3IHC检测在真实世界的假阳性率（Falsepositiverate）在1.3%-3.3%之间，且严格、系统的免疫组化判读训练可以消除大部分假阳性病例的发生；FISH检测由于非典型信号（AtypicalFISHsignal）的存在，导致假阴性率在6%左右，容易造成患者漏检；qRT‑PCR由于只针对已知融合基因位点设计引物，导致敏感性降低；DNA-seqNGS具有较高的敏感性和特异性，但对于极少数非典型融合或者基因间融合病例会产生假阳性，对融合伴侣检测可靠性较差；针对全转录组的RNA-seqNGS能在转录层面检测ALK融合，但对标本质量要求较高，难以满足日常临床检测要求。因此，针对不同检测方法的特点，专家组建议优先应用Ventana‑D5F3IHC进行ALK单基因检测，当与其他驱动基因联合检测时，优先推荐NGS或qRT‑PCR多基因联合检测。

ALK检测全流程优化与策略更新

ALK检测全流程方案包括组织检测和血液检测，指南推荐的组织检测策略分为NGS和传统检测方式两种（图1）。当组织标本量足够进行NGS检测时，首先推荐DNA-seqNGS检测，通过杂交捕获建库。DNA-seqNGS仅使用基因组DNA就可同时对包括ALK在内的多个驱动基因的突变、扩增、融合及肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）状态进行检测，极大地节约了样本量，对样本质量容忍度较高，尤其适用于仅有穿刺活检样本的晚期NSCLC患者检测。当DNA-seqNGS发现为经典EML4-ALK融合时，患者可行ALK-TKI治疗；出现非经典融合伴侣或者基因间融合病例时，推荐进行Ventana‑D5F3IHC验证；当出现驱动基因全阴性病例时，推荐进行RNA-seqNGS检测。临床病理特征可作为优先考虑驱动基因检测策略的重要依据。

当组织标本量不能满足NGS检测时，推荐Ventana‑D5F3IHC和qRT‑PCR两种检测方式，免疫组化阳性患者推荐进行ALK-TKI治疗；出现不确定免疫组化信号时，推荐FISH或者qRT‑PCR作为补充检测方式进行验证。qRT‑PCR检测路径类似免疫组化，当溶解曲线CT值在灰区范围内，推荐进行Ventana‑D5F3IHC验证。对于液体活检标本，推荐进行DNA-seqNGS检测，阳性患者行ALK-TKI治疗，阴性患者考虑二次活检后再检测。

我国创新性研究成果成为全球指南的制定依据

该指南综合了国内包括国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院多年来对ALK阳性非小细胞肺癌临床诊治的多项重要研究成果，涵盖了国内外多项循证医学证据，特别是我国近十年来在该领域取得的重要成就，对ALK阳性非小细胞肺癌的精准检测、临床诊治等方面起到积极推动作用。我国是目前全球ALK检测伴随诊断平台应用最多的国家，通过大量的比对研究，我国专家在ALK阳性非小细胞肺癌临床诊治方面拥有丰富经验。从多项ALK创新型研究发起者到国际指南制定者，我国临床病理专家始终从ALK分子病理检测的准确性出发，完成这项国际指南，将国际ALK阳性非小细胞肺癌的临床检测和诊治实践规范化，确保全球患者的最佳获益，展现中国学者的世界担当（表2）。

总结与展望

近年来，随着非小细胞肺癌临床和基础研究的深入以及精准诊治理念的不断提升，临床诊治需求已不仅仅是准确筛选出ALK阳性病例，还希望能确定ALK融合类型、亚型、伴随基因变异以及耐药机制，更为精准的预测靶向治疗疗效。该指南对非小细胞肺癌ALK分子检测平台建立、技术优缺点、最佳检测路径和内科治疗策略进行了总结及前瞻性展望，期待更多病理和临床医生参与到肺癌融合基因和罕见靶点研究中来，为更为精准的肺癌诊治贡献力量。

主要作者简介

通讯作者：应建明，主任医师，博士生导师，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院病理科主任。中国抗癌协会肿瘤病理专委会候任主委，分子病理协作组以及大数据协作组组长。长期从事肿瘤组织、分子病理诊断、临床样本-数据整合平台和共享机制及临床转化医学研究，建立和领导国家级肿瘤分子病理诊断和转化医学研究平台，其中肺癌多平台基因检测的建立和临床应用研究居国际领先水平。以第一或通讯作者在Cell Research、Annals of Oncology、Journalof Thoracic Oncology、Blood等高水平期刊发表论文90余篇，引用次数超过3000次。研究结果被“美国肺癌分子检测更新指南”等多部国际指南引用。作为项目牵头人完成了20项国际、国内临床多中心研究，参与制定6项临床指南和中国专家共识；获省部级科技奖励4项。荣获北京市科技新星、北京优秀中青年医师、首届中国杰出青年病理医师奖。

第一作者：李文斌，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院病理科副研究员，硕士研究生导师。主要从事肿瘤分子病理诊断和研究工作，致力于肿瘤分子分型基础上的个体化诊断和治疗的转化医学研究。发表SCI论文33篇，包括JTO、Protein & Cell、Journal of Immunotherapy等，他引500+次。入选2019年度北京市科技新星。获得北京协和医学院优秀共产党员、全国医药卫生青年科技论坛优秀奖等荣誉。担任中国抗癌协会肿瘤病理青年委员、中国抗癌协会肿瘤分子病理协作组秘书长、北京医学会分子病理学组委员、中国研究型医院学会病理专业委员会委员、北京癌症防治学会肺癌专委会常委、Journal of Cancer Treatment and Research、Artificial Intelligence in Cancer编委等。

共同第一作者：王志杰，中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科主任医师。致力于肺癌分子分型诊疗体系的建立，指导肺癌精准诊疗。以通讯/第一作者(含共同)在The Lancet Respiratory Medcine、Journal of Clinical Oncology、JAMA Oncology、PNAS、Science Advances、Cancer Research、Clinical Cancer Research等系列行业知名杂志上发表论文38篇，JCRQ1区26篇，SCI收录35篇，他引1900+次，单篇最高他引300+次。获F1000推荐和ESI高引论文5篇。执笔指南4部，共识2部。入选国家“万人计划”青年拔尖人才及北京市“科技新星”等。并获得国家科技进步奖二等奖(第3位)，教育部“高等学校科技进步奖”一等奖(第2位)等。兼任：国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、CSCO非小细胞肺癌专家委员会常委、CSCO青年专家委员会常委，中国抗癌协会肺癌专委会委员、中国抗癌协会肺癌专委会青委副主任委员、中华医学会肿瘤分会青委委员、中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会副主任委员、中国老年保健协会肺癌专委会副主任委员等。

共同第一作者：张静，福建省肿瘤医院病理科副主任医师。主要从事肺癌及乳腺癌分子病理及预后相关研究，作为执笔人参与制定中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识。以第一/并列第一作者在Journalof Thoracic Oncology、Theranostics、Translation Oncololy、Thoracic Cancer、《中华病理学杂志》、《中华肿瘤杂志》等中英权威杂志发表文章。

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责任编辑：肿瘤资讯-Shirley
排版编辑：肿瘤资讯-Shirley

2021年12月08日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

JNCC发布全球首部针对非小细胞肺癌驱动基因ALK的临床检测实践指南

2021年12月08日

张超

沛县人民医院 | 肿瘤内科

ALK的临床检测实践指南