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金洁教授：靶向CD19药物的突破--全球首个获FDA批准的CD19靶向ADC药物Loncastuximab Tesirine，前景可期

2021年12月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CD19抗原是白血病和淋巴瘤公认的治疗靶点，近年在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗中有诸多的突破，包括CAR-T, 单/双抗及ADC类药物。全球首个靶向CD19的抗体偶联药物（ADC）Loncastuximab Tesirine（Lonca）于今年4月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤。【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第一医院金洁教授，围绕CD19的特点以及Lonca在大B细胞淋巴瘤中的应用优势进行详细解读，详情如下。

CD19靶点在B细胞恶性增殖性肿瘤治疗中

逐步崭露头角

金洁教授：人CD19抗原是一种95-kDa I型跨膜糖蛋白，在B细胞增殖、分化、活化和抗体产生过程中起着至关重要的作用，它还可以促进BCR信号转导。而CD19有着几项特点，使其成为一个颇具潜力的B淋巴细胞恶性肿瘤靶向治疗的分子。

1. 相较于CD20、CD21、CD22和CD79B，CD19是最广泛且均质性高度表达的分子。CD19在B细胞恶性肿瘤中广泛（从前B细胞开始表达，参与细胞增殖和分化的调控，直至B细胞分化为成熟的浆细胞前）且高度（10⁴-10⁵个CD19分子/B细胞）表达^[1]。并且，CD19的表达在疾病的不同阶段持续稳定，从初始诊断至复发难治阶段CD19保持高度的表达。这些特征使CD19成为可靠的靶标，提示CD19适合不同疾病阶段的患者，以及慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、华氏巨球蛋白血症（WM）等一系列B细胞来源的恶性增殖性疾病。

图1 CD19在B细胞系、B细胞恶性肿瘤和抗原表达示意图

2. CD19 是一种能迅速内化的膜表面蛋白, 不会脱落至循环中^[2]，这使CD19成为理想的ADC药物的靶标。ADC药物的快速内化确保了药物高效地送达肿瘤细胞，减少循环ADC药物，保障了其它正常组织和细胞不被杀伤，是良好安全性的基础。

3. CD19在造血干细胞中不表达，这意味着CD19的靶向治疗不会影响干细胞正常增殖分化，B细胞免疫可以恢复^[3]。

CD19靶点竞争激烈，

在白血病/淋巴瘤治疗方面硕果累累

金洁教授：1983年，Lee M. Nadler^[4]及其同事通过使用B4单克隆抗体首次将CD19鉴定为人B淋巴细胞的B4抗原。CD19在大多数急性淋巴细胞白血病（ALL），慢性淋巴细胞白血病（CLL）和B细胞淋巴瘤中表达。

CD19已经作为白血病/淋巴瘤的潜在治疗靶点。各种靶向CD19的双特异性抗体、ADC、Fc工程化抗体和CAR-T细胞等免疫治疗方法为晚期B细胞恶性增殖性肿瘤患者提供了多种新型治疗手段。

首先在CAR-T方面，目前，全球共有5款CD19 CAR-T。我国也先后批准了CD19 CAR-T益基利仑赛注射液和瑞基奥仑赛注射液的上市申请。

另外，单抗方面，2020年7月，FDA批准了Tafasitamab联合来那度胺治疗不适合自体造血干细胞移植的成人复发/难治性DLBCL患者。然而，靶向CD19的双抗获批时间远早于CD19单抗，早在2014年，靶向CD19/CD3的双抗——倍林妥莫双抗即获批治疗成人或儿童复发难治性前体B细胞ALL患者。

而ADC药物方面，Lonca是由一种人源化抗人CD19单克隆抗体通过连接器与吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)二聚体细胞毒素偶联而成。临床前研究^[2]显示，Lonca在体外和体内临床前模型中均对表达CD19的B细胞恶性肿瘤具有剂量依赖性的抗肿瘤活性。

因此，早在2017年Lonca被FDA授予治疗复发难治性DLBCL和套细胞淋巴瘤（MCL）的孤儿药资格。2021年4月份，Lonca获FDA加速批准，用于治疗经过二线或以上全身系统性治疗的复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，也自此成为全球首个且目前唯一获批的CD19靶向ADC。

作为全球首个获批的CD19靶向ADC药物，Lonca未来可期

金洁教授：Lonca今年的获批基于关键性II期临床研究LOTIS-2的结果^[5]。结果显示，在3L及以后的复发/难治性DLBCL中，Lonca单药的总体缓解率（ORR）达到48.3%，其中完全缓解（CR）率达到24.1%，部分缓解（PR）率达到24.1%。在获得缓解的70例患者中，中位缓解持续时间（DOR）为10.3个月。不良事件方面，由于不涉及T细胞激活，无细胞因子风暴（CRS）和神经毒性（NT），主要毒性为血液毒性。

我们期待ASH年会上，Lonca更多积极的数据公布，未来Lonca在国内尽早获批上市，为更多淋巴瘤患者带来福音。

专家简介

金洁教授

主任医师

浙江大学医学院附属一院血液科主任
浙江大学医学院附属一院淋巴瘤中心主任
浙江省血液病医学研究中心主任
浙江省血液肿瘤（诊治）重点实验室主任
浙江大学医学院血液学教研室主任
国家临床重点学科-浙医一院血液科学科带头人
浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人
享受国务院特殊政府津贴
全国卫生系统先进工作者
全国三八红旗手
中华医学会血液学会第7、9届常务委员
中国女医师协会血液学专委会主任委员
中国抗癌协会血液病转化专委会主任委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）抗白血病专委会副主任委员
中国医师协会血液病整合学会副主任委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）抗淋巴瘤专委会常务委员
浙江省医师学会血液学分会会长
发表SCI收入论文260余篇，其中以第一/通讯作者在国际著名杂志Cell、Lancet Oncology、JCO、Blood、Leukemia等杂志上发表SCI论文130余篇。第一获奖人获得国家科技进步二等奖1项、浙江省科技进步1-3等奖9项

参考文献

[1] Blanc V, Bousseau A, Caron A, Carrez C, Lutz RJ, Lambert JM. SAR3419: an anti-CD19-Maytansinoid Immunoconjugate for the treatment of B-cell malignancies. Clin Cancer Res. 2011;17(20):6448-6458. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-0485

[2] Zammarchi F, Corbett S, Adams L, et al. . ADCT-402, a PBD dimer-containing antibody drug conjugate targeting CD19-expressing malignancies. Blood. 2018;131(10):1094-1105.

[3] Fritsch G, Stimpfl M, Kurz M, et al. Characterization of hematopoietic stem cells. Ann N Y Acad Sci. 1995;770:42-52. doi:10.1111/j.1749-6632.1995.

[4] Nadler LM, Anderson KC, Marti G, Bates M, Park E, Daley JF, Schlossman SFJ Immunol. 1983 Jul; 131(1):244-50

[5] Caimi PF, Ai W, Alderuccio JP, et al. Loncastuximabtesirine in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (LOTIS-2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021 May 11:S1470-2045(21)00139-X.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Phoebe

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