随着基因检测技术的飞速发展，一些少见基因靶点的诊疗也进入快车道。对于突变率为1.78%~3.15%的BRAF突变，既往化疗与免疫治疗效果一直疗效不佳[1]，直至D+T双靶联合治疗方案的问世，带来了破局之举。【肿瘤资讯】特别邀请到该治疗方案中国临床注册研究的主要专家——山东省肿瘤医院王哲海教授、复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授与哈尔滨医科大学附属肿瘤医院于雁教授共同就BRAF阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗现状与最新研究进展进行分享，畅谈BRAF突变治疗决策。
山东省肿瘤医院药物临床试验机构主任
CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员
中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员
中国医院协会精准医疗分会副主任委员
中国初级医疗保健基金会肺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
中国抗癌协会老年专业委员会肺癌分会常委
中国医师协会肿瘤医师协会常委
中国医师内科培训专家委员会常委、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委
山东抗癌协会常务理事
山东省抗癌协会肺癌分会主任委员
山东省癌症中心副主任
山东省合理用药专家委员会副主任委员、抗肿瘤药物专业组组长
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科
复旦大学胸部肿瘤研究所 副所长
中国抗癌协会临床化疗专委会青委会 副主任委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会 主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 常委
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会 副主席
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会 常委
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会 委员
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会 常委
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC） 常委
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会 委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫专业委员会 委员
上海市抗癌协会 青年理事
美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 内科教研室主任
中国临床肿瘤学会 (csco) 理事
黑龙江省医学发展基金 理事
中国抗癌协会化疗专业委员会 常委中国临床
中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员
中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗委员会 常委
中国医疗保健国际交流会肿瘤姑息治疗与人文关怀委员会 常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 常委
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会 委员
黑龙江省医师协会肺癌专业委员会 主任委员
黑龙江省医学会癌症姑息息治疗委员会 主任委员
黑龙江省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 主任委员
黑龙江省医学会肺癌专业委员会副主任委员
黑龙江省保健国际交流促进会肺癌预防和规范化诊疗分会 副主任委员
黑龙江省抗癌协会肺癌专业委员会 常委
（专家顺序按拼音首字母排序）
1. D+T双靶成就BRAF V600E 突变晚期NSCLC优选方案；疗效和安全性在中国注册临床研究中同样得到验证
王哲海教授：BRAF突变近来备受关注，其多发于腺癌，不同国家人种NSCLC中BRAF突变频率没有显著差异。来自最新中国人群流行病学数据显示，BRAF突变占1.78% ~ 3.15%，其中BRAF V600E是最常见的BRAF突变，约占BRAF突变的50%。BRAF突变是肺癌疗效较差的预后因素，现有的研究显示，无论是经典的化疗，还是PD-L1高表达而进行免疫治疗，疗效均不理想。因此，BRAF突变NSCLC的靶向治疗一直备受关注。其中双靶联合治疗方案——BRAF抑制剂达拉非尼（Dabrafenib）+MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）取得了相当好的疗效，在2017年被美国FDA批准用于治疗BRAF V600E突变的晚期NSCLC。同时也被写入美国NCCN指南的优先推荐。在2021最新版CSCO肺癌诊疗指南中，也将推荐级别由Ⅲ级改为Ⅱ级，是截至目前的最优治疗选择。
于雁教授：BRAF V600E突变是肺癌疗效差的预后因素，现有的研究显示，化疗为主的治疗方案疗效不佳。另外，欧洲的IMMUNOTARGET研究[1]显示，尽管较其他突变，例如EGFR、ALK等，BRAF突变患者的的PD-L1 表达较高，但是免疫治疗的疗效并无明显提高，因此，BRAF突变的靶向治疗一直在探索中。
双靶治疗方案，BRAF 抑制剂达拉非尼（D）和下游通路MEK抑制剂曲美替尼（T）联合取得了相当好的疗效。除了疗效，副作用方面是临床关心的重点。目前一项验证D+T双靶联合方案治疗中国BRAF V600E突变阳性的转移性NSCLC 患者安全性和有效性的Ⅱ期研究入组已经结束。我中心入组了3例患者，其中2例达到PR，1例PD，目前用药时间为12~14个月，还在继续用药中。初步研究显示，患者的生活质量得到明显改善，安全性较好，未出现发热，仅有心率失常的改变，但均在可控范围。目前患者已经回归生活。
王佳蕾教授：目前D+T双靶治疗方案已经获得我国NMPA的优先审评资格，其获批主要基于BRF113928研究（Ⅱ期临床研究）[2]的结果：无论是初治还是经治BARF V600E突变阳性NSCLC患者，接受D+T治疗后客观有效率（ORR）都在60%以上，其中一线治疗的中位PFS更是超过1年，达到14.6个月。同时安全性数据显示，3级不良反应发生率较低，且双靶和单靶相似，并没有因为增加一种药物而使不良反应发生率发生明显升高，双靶方案整体安全可控。
由于BRF113928研究在首次报道时，中位OS尚不成熟。在2021年8月的JTO杂志上报道了该研究的5年随访疗效数据[3]，研究证实，D+T双靶治疗对于BRAF V600突变的初治及经治NSCLC患者，均显示出了持久的生存获益。我国目前正在进行的一项验证D+T治疗中国BRAF V600E突变阳性转移性NSCLC患者的安全性和有效性的Ⅱ期研究。就现有数据来看，D+T的疗效与安全性均受肯定。希望此项研究能够尽快完成，期待两种药物尽快造福中国肺癌患者。
2. D+T疗效与安全性兼具，真实世界研究实力代言
王佳蕾教授：由中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授牵头进行了一项纳入65例BRAF突变NSCLC患者的真实世界研究[4]结果显示，D+T一线治疗用于BRAF V600E突变NSCLC患者的中位PFS为6.0个月（P = 0.970），中位PFS与DCR均高于化疗。安全性数据方面，接受D+T方案的患者中最常见的不良事件为发热，4例（36.4%）患者发生导致减量或中断给药，大多数患者仍继续给药，未观察到严重不良事件。该研究证实了D+T治疗有优越的疗效和可接受的毒性，在抗BRAF治疗中，D+T是BRAF-V600E突变NSCLC患者一线治疗的较好选择。
王哲海教授：临床研究中对于患者的入组条件有严格的标准，而在真实世界研究中D+T所展现出的数据也非常令人鼓舞。在2021年ESMO大会报道了一项D+T双靶治疗140例BRAF V600E突变NSCLC患者的真实世界长生存数据[5]。该数据来源于Flatiron EDM数据库，从2011年1月到2020年6月，共计入组分析了63051例患者。研究显示，D+T双靶一线治疗针对BRAF V600E突变NSCLC患者的OS高达29.3个月，远高于Ⅱ期临床研究中的数据，其疗效与安全性值得大家期待。
于雁教授：真实世界研究的安全性数据均显示，D+T的安全性与既往报道研究一致，这些结果表明，D+T用于既往未经治疗或是接受过治疗的BRAF V600E突变转移性NSCLC患者，无论是在真实世界中还是在临床试验中，有效性和安全性相当。目前D+T在中国患者人群中的注册研究正在开展，总体疗效与安全性亦在预期之中。
3. 二次活检带来更多希望，不幸中之万幸
于雁教授：耐药是EGFR/ALK类药物的必然结果，通过对耐药患者进行二次或者多次活检，才能有更多的证据发现耐药的机制，对药物研发和后续治疗药物的选择有着更加精准的指导作用。组织活检在临床应用较多，准确性最高也更具权威性，而血液检测则是一个很好的补充。尤其在基因检测技术飞速发展的当下，随着检测水平的不断提高，血液检测的准确性也大大提高，甚至发现了一些罕见基因突变。
国内外指南/共识均强调对TKI耐药患者应现行进行组织活检，血液检测可作为必要补充。目前中国EGFR检测（敏感与耐药）共识推荐组织检测为优选方案。D+T+O，D+T，D+O 这3种治疗模式治疗EGFR-TKI耐药后的BRAF V600E突变NSCLC 患者都有一定的疗效，但是样本量较小，且多为个案报道，期待后续大样本的研究。
王哲海教授：就作用机制而言，靶向治疗药物主要是抑制相应的肿瘤增殖信号的传导，包括表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在内的靶向治疗不可避免地都会发生耐药。目前国内外权威指南均强调在二线治疗前，推荐二次活检或血液检查以明确EGFR-TKI耐药机制。一项ASTRIS真实世界研究表明，组织检测T790M患者PFS略优于血液。此外，国内外共识/指南均强调对于TKI耐药患者应先行组织活检，血液检测可作为有效补充。
在临床实践中在对患者进行耐药机制检测时，无论是采用组织样本还是血液样本，通常建议进行二代基因测序（NGS），而后根据不同耐药机制采用不同的治疗方法。例如EGFR 19外显子突变治疗失败后，再次检测发现存在BRAF V600E突变，即发生靶外突变，则可在继续使用EGFR药物的基础上，加上D+T药物，或可取得更好的疗效。当然这仅为个案报道，目前仍需更多临床数据以获取更多的用药经验。
罹患肺癌是不幸的，但如果经过检测能否发现有驱动基因的改变，无论是常见还是少见、罕见，如果有可选择的药物进行治疗，则是不幸中的万幸。医者仁心，作为医生，我们非常希望患者拥有更多的精准靶向药物可以选择，以延长生命，改善生活质量，使其能够重新回归生活，重新扬起生活的风帆。
[1] Mazieres J, Drilon A, Lusque A, et al. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1321-1328.
[2] Planchard D, Smit EF, Groen HJM, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1307-1316.
[3] Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al. Phase 2 study of dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant metastatic non-small cell lung cancer: Updated 5-year survival rates and genomic analysis[J]. J Thorac Oncol, 2021.
[4] Mu Y, Yang K, Hao X, et al. Clinical characteristics and treatment outcomes of 65 patients with BRAF-mutated non-small cell lung cancer[J]. Front Oncol,2020 ,10:603.
[5] Barbara Melosky,et al.2021ESMO.1260P.
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