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【研究者说】伊布替尼治疗TP53异常CLL患者长期获益再添新证据，一线患者生存获益更优

2021年12月11日

2021年12月11-14日，万众瞩目的美国血液学会年会（ASH）即将召开，至今已是第63届会议。慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种存在高度异质性的成熟B细胞克隆性疾病。伊布替尼作为首个BTK抑制剂，在一线和复发/难治（R/R）CLL患者中疗效卓越。既往研究评估了伊布替尼单药或联合利妥昔单抗治疗初治和R/R TP53异常的CLL患者的有效性，值此ASH大会召开之际，特邀邱录贵教授针对这一研究的长期随访结果进行解读。

关键信息提要

伊布替尼单药或联合利妥昔单抗治疗TP53异常的初治或复发/难治CLL患者，总缓解率(ORR)为97.4%，整体预估6年PFS和OS分别为47%和72%；
接受Ibr单药治疗的患者与接受Ibr+R联合治疗的患者相比，PFS和OS无显著差异；
初治患者接受伊布替尼或联合利妥昔单抗治疗，PFS和OS获益更显著。（初治vs R/R， 6年PFS 59.3 vs 41.2%，OS 79.5% vs 67.4%）

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研究标题

初治和复发/难治性的TP53异常CLL患者接受伊布替尼联合或不联合利妥昔单抗治疗的长期随访结果

摘要号：3734

汇报时间：2021年12月13日，周一，6:00-8:00PM

研究解读

研究背景

伊布替尼显著改善了CLL患者的预后，包括TP53异常（17p缺失和/或TP53突变）患者。虽然TP53异常患者预后相比正常患者明显较差，但一项二期研究结果显示伊布替尼治疗初治TP53异常患者，6年PFS为61%。在RESONATE试验中，伊布替尼治疗TP53异常的R/R CLL患者的中位无进展生存期(PFS)达40.7个月，无TP53异常的患者未达到中位PFS。表明伊布替尼治疗此类高风险患者可实现长期PFS获益。此次ASH会议中，研究者报告了随机Ⅱ期研究(NCT02007044)，伊布替尼(Ibr)单药及伊布替尼联合利妥昔单抗(Ibr+R)治疗初治和复发TP53异常CLL患者的长期随访结果。

研究方法

研究纳入了78例TP53异常CLL患者，其中初治患者27例，R/R CLL患者51例，中位既往治疗数为2（范围，1-10）。41例患者接受Ibr单药治疗，37例患者接受Ibr+R治疗。根据2008 iwCLL标准评价治疗缓解程度，淋巴细胞增多症不是疾病进展的唯一标准。PFS定义为从治疗开始至疾病进展、死亡或末次随访的时间。采用Kaplan和Meier的方法计算生存曲线和中位缓解时间，用log-rank检验做单因素比较。分析截止日期为2021年7月12日。

研究结果

患者中位年龄65岁（45-80岁），65%为男性，64%为IGHV未突变，35%为晚期（RaiⅢ-Ⅳ期）。中位随访69个月（范围：5-89个月）后，整个队列预估中位PFS为72个月，中位OS尚未达到。预计6年PFS和OS分别为47%和72%（图A-B）。接受Ibr单药治疗的患者与接受Ibr+R联合治疗的患者相比，PFS和OS无显著差异(P=0.7833)。初治(n=27)患者和R/R患者(n=51)的6年PFS分别为59.3%和41.2%，OS分别为79.5%和67.4%（图C）。

77例患者的缓解状态可评估（Ibr组40例患者，Ibr+R组37例患者）。25例患者(32.5%)获得完全缓解(CR)，50例患者(64.9%)获得部分缓解(PR)，2例患者疾病稳定(SD)，总缓解率(ORR)为97.4%。在接受Ibr单药治疗的40例患者中，11例患者(27.5%)达到CR（均有微小残留病[MRD]，10-4敏感），27例患者(67.5%)达到PR，2例患者疾病稳定(SD)，ORR为95.0%。在接受Ibr+R治疗的37例患者中，14例患者(37.8%)达到CR（3例未检测到MRD），并在参加研究期间仍旧维持CR，23例患者(62.2%)达到PR，ORR为100%。接受Ibr单药治疗的患者达到CR的中位时间为22个月（范围：11-47个月），接受Ibr+R治疗的患者为12个月（范围：4-52个月）。当根据最佳缓解深度(CR vs PR)分离患者时，PFS存在显著差异，表明在这些高风险患者中达到CR与PFS延长相关（图D）。
在退出研究的57例患者中，副作用和/或毒性(n=14，18%)和疾病进展(n=14，18%)是治疗中止的最常见原因。报告了3例经组织学证实的Richter转化的进展性CLL病例。治疗中止的其他原因包括10例患者(13%)根据医生的判断改为替代治疗，6例患者(8%)死亡。

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图A：78例TP53异常的初治和R/R CLL患者的PFS率

图B：78例TP53异常的初治和R/R CLL患者的OS率

图C：27例初治（绿色曲线）和51例(R/R)患者（蓝色曲线）的PFS概率

图D：根据所有78例TP53异常CLL患者的缓解情况描述PFS

研究结论

在这项II期研究的长期随访中，接受伊布替尼治疗的TP53异常CLL患者的预估6年PFS和OS分别为47%和72%。伊布替尼一线治疗诱导的缓解更持久，长期生存获益更佳，6年PFS为59%，而R/R患者的PFS为41%。在该高危人群中，缓解质量较为关键，通过治疗获得较长的PFS与达到CR相关。联合利妥昔单抗组可以较快获得CR，但总体治疗反应无明显改善。

专家点评

邱录贵教授：TP53异常（TP53突变和/或17p缺失）是CLL最重要的预测标志物，发生TP53异常的CLL患者对传统化学免疫疗法反应较差，导致早期复发，生存期短。在一项Ⅱ期研究中评估了伊布替尼单药治疗初治和复发/难治 TP53突变的CLL患者的安全性和有效性。研究结果表明，伊布替尼单药治疗TP53突变CLL患者的疗效和安全性均表现出色，支持将其作为一线和二线治疗中高危患者的优选治疗方案。随机II期试验（NCT02007044)研究了伊布替尼联合或不联合利妥昔单抗治疗初治和复发/难治TP53异常CLL患者的有效性，本次ASH大会中也公布了长期随访至6年的数据，再次证实伊布替尼治疗TP53异常CLL患者长期获益确切，且一线接受伊布替尼治疗的患者生存获益更优，6年PFS率为59%。期待未来随着研究的不断深入，伊布替尼单药或联合利妥昔单抗治疗可能会进一步改善这类患者的预后，让我们一起拭目以待。

邱录贵

二级教授、主任医师、博士生导师

中国医学科学院北京协和医学院主任医师

中国医学科学院血液病医院淋巴肿瘤中心主任

天津市脐带血造血干细胞库主任

国际骨髓瘤工作组专家委员会成员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主委

中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席

整合医师协会血液专业委员会副主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员

中国医药生物技术协会精准医疗分会常委

Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委，发表论文350余篇，SCI论文80余篇。主要研究方向：淋巴肿瘤的分子遗传与发病机制和有效治疗策略，造血干细胞移植相关基础，干细胞工程

参考文献

[1]https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper151711.html；

[2]Ibrutinib for previously untreated and relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with TP53 aberrations: a phase 2,single-arm trial.Lancet.2015.1

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-Hade