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李剑教授：注射用司妥昔单抗重磅上市，国内Castleman病迎来靶向治疗新纪元

2021年12月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年12月3日，百济神州宣布抗白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）单抗靶向药物注射用司妥昔单抗（萨温珂^®）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗人体免疫缺陷病毒（HIV）阴性和人疱疹病毒8型（HHV-8）阴性的多中心Castleman病（MCD）成人患者。这是国内首个也是唯一获批用于治疗特发性多中心型Castleman 病（iMCD）的药物*，自此我国iMCD患者将打破无获批药物可用的困境，迎来IL-6靶向药物治疗的新时代。

罕见病迎来破局之钥，注射用司妥昔单抗登陆国内市场

Castleman病（Castleman disease，CD）是一种罕见的淋巴增生性疾病，又称为巨大淋巴结病或血管滤泡性淋巴结增生症，其在2018年被纳入我国《第一批罕见病目录》。

Castleman病的发病机制目前尚无定论，既往研究普遍认为iMCD肿大的淋巴结由产生IL-6的肿瘤细胞组成，肿瘤细胞释放大量IL-6导致全身性炎症和器官功能障碍。但近年随着研究的不断深入，新观点认为iMCD肿大的淋巴结和相应的病理变化是对血清中高水平IL-6等细胞因子的反应性变化^[1]。

注射用司妥昔单抗是一款抗IL-6单克隆抗体，对IL-6具有高亲和力，可阻断IL-6与可溶性及膜结合IL-6受体（IL-6R）的结合，抑制其与gp130形成六聚体信号传导复合物^[2]。作为首个且唯一获得美国FDA/欧洲EMA批准治疗Castleman病的药物，注射用司妥昔单抗此前已在全球50余个国家和地区获批上市，并被纳入我国《第一批临床急需境外新药名单》，获得国家药监局药品审评中心（CDE）优先审评资格。

先前我国Castleman病的治疗仍处于无适应证内用药阶段，此次注射用司妥昔单抗的获批将彻底改变国内iMCD患者“无获批药可用”的治疗困境，为广大iMCD患者带来无限希望。

立足循证，注射用司妥昔单抗引领Castleman病治疗新纪元

注射用司妥昔单抗以其高质量的临床研究在Castleman病治疗领域展现出疗效与安全的双重保障。在注射用司妥昔单抗治疗MCD患者的随机、多中心、安慰剂对照Ⅱ期临床研究^［3］中，79例HIV和HHV8阴性有症状的MCD患者被随机（2:1）分为注射用司妥昔单抗组（11 mg/kg，静脉输注3周/次）和安慰剂组，研究主要终点为肿瘤和症状缓解持续至少18周的患者比例，次要终点主要为肿瘤和症状缓解的中位持续时间等。研究结果显示，中位治疗375天后，注射用司妥昔单抗和安慰剂组持续的肿瘤和症状缓解率分别是34%和0（P = 0.0012，图1），注射用司妥昔单抗治疗组的肿瘤及症状持续缓解的中位时间为383天。注射用司妥昔单抗对MCD患者症状改善、至症状持续缓解时间、至治疗方案转换中位时间均显著优于安慰剂组（图2）。

图1经司妥昔单抗治疗，34%的MCD患者达肿瘤及症状持续缓解

图2 司妥昔单抗治疗对于MCD患者症状改善显著优于安慰剂组

注射用司妥昔单抗治疗iMCD患者的6年长期研究显示^［4］，iMCD疾病控制率高达97%，研究期间无死亡报告（6年生存率达到100%），并且注射用司妥昔单抗长期治疗iMCD有助于降低血沉（ESR）和C反应蛋白，长期治疗安全性良好。

多项指南/共识倾力推荐，司妥昔单抗成为iMCD一线治疗方案

目前我国针对iMCD还没有针对性的靶向治疗方案，常见治疗方案包括糖皮质激素治疗、传统化疗（含或不含利妥昔单抗）、免疫调节治疗等，但激素单药治疗iMCD 的完全缓解率低且持续时间较短，而传统化疗的复发率高，不良反应明显。鉴于司妥昔单抗在Castleman病治疗中的显著疗效和高质量的研究证据，《中国Castleman病诊断与治疗专家共识（2021年版）》、《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南（2021年版）》及NCCN指南、CDCN共识均推荐司妥昔单抗作为iMCD的一线用药。指南共识基于包括目前iMCD治疗领域唯一一项随机双盲对照研究在内的循证医学证据，推荐司妥昔单抗作为非重型iMCD患者的一线治疗方案^［5］。而重型iMCD患者往往存在显著的器官功能不全，甚至会出现“细胞因子风暴”，患者死亡率高，因此需要更加积极的干预，推荐一线联合应用司妥昔单抗和大剂量糖皮质激素^［5］。CDCN共识对iMCD的推荐治疗路径见图3。

图3 CDCN共识的iMCD推荐治疗路径^［7］

专家寄语：孤儿新药填补市场空白，未来可期

李剑

副主任, 主任医师, 博士生导师

北京协和医院血液科副主任, 主任医师, 博士生导师
中华医学会血液学分会委员
北京医师协会血液科医师分会副会长
北京医学会血液学分会委员
中华医学会血液学分会白血病学组委员
中华医学会血液学分会浆细胞学组委员
中华血液学杂志编委

Castleman病是一种年发病率不足2/10万人的罕见病，中国每年预计新增病例数为2万~3万例^[6]，是一个不可忽视的罕见病群体。李剑教授介绍到，由于Castleman病诊断相对困难，部分患者甚至需要数年才能确诊，并且iMCD有致死风险且不可治愈，此前国内并无有效治疗方案，对于罹患Castleman病的人群而言，其遭受着常人难以想象的痛苦。作家阿乙曾与Castleman病抗争数年，阿乙坦言，在发病之初以为是肺癌，历经多年曲折才最终确诊，其看似慢性，但在患病后许多日常的小事都变得极为困难，严重时甚至一度让其在生死线上徘徊。

作为罕见疾病，CD缺乏大样本临床数据、生存预后因素及标准的治疗方案，这使得CD的诊断、治疗和管理均面临巨大挑战，对此李剑教授非常感慨，但好消息亦不断传递。随着国内外对CD的发病机制、诊断和治疗的研究取得的进展，尤其对其临床特点、免疫表型、病理机制及治疗方案等有了深入的探索，使得CD的治疗有了更多的期待。2018年，国家卫健委发布的《第一批罕见病目录》也已经将CD纳入其中；2021年，中国Castleman病协作组（CCDN）亦已成立。相信随着对Castleman病研究的深入以及新药的上市，Castleman病的治疗将会开启全新篇章。

在这些新药当中，注射用司妥昔单抗治疗iMCD的疗效、安全性已经通过多项临床试验证实，其在我国获批上市填补了国内iMCD靶向治疗领域的空白。此次注射用司妥昔单抗的快速获批上市，不仅体现了百济神州为中国Castleman病患者带来高质量药物的决心；也体现了CCDN为提升Castleman病患者的整体诊断率与疗效，提高中国Castleman病患者的整体生存所付出的努力；更体现了国家对罕见病治疗的重视和对生命的尊重。

【注：本材料仅供医疗卫生专业人士参考，仅作科学信息交流目的，非广告用途，亦不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。】

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参考文献

[1]. Kazuyuki Yoshizaki, Shinichi Murayama , Hiroki Ito ,et al. The role of interleukin-6 in Castleman disease[J].Hematol Oncol Clin North Am,2018,32(1):23-36.

[2]. 司妥昔单抗（萨温珂®）说明书.

[3]. van Rhee F,Wong R S,Munshi N,et al. Siltuximab for multicentric Castleman's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet Oncology, 2014, 15(9):966-974.

[4]. van Rhee F,Casper C,Voorhees P M,et al. Long-term safety of siltuximab in patients with idiopathic multicentric Castleman disease: a prespecified, open-label, extension analysis of two trials[J]. The Lancet Haematology,2020, 7(3):e209-e217.

[5]. 中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中国Castleman病协作组.中国Castleman病诊断与治疗专家共识（2021年版）[J].中华血液学杂志,2021,7（42）：529-534.

[6]. 国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会.罕见病诊疗指南（2019年版）[R/OL].(2019-02-27)[2021-11-25] .http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201902/61d06b4916c348e0810ce1fceb844333.shtml.

* 截止于2021年12月2日。

责任编辑：肿瘤资讯-Evrin
排版编辑：肿瘤资讯-Goo

2022年01月20日

151****5169

这种病去哪里治疗最好？

2021年12月08日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

国内首个也是唯一获批用于治疗特发性多中心型Castleman 病（iMCD）的药物