在晚期结直肠癌的首选三线治疗中，曲氟尿苷替匹嘧啶是唯一的口服化疗药，该药的特点之一是对生活质量的负面影响小，即使是在老年患者也能被良好耐受。而且，最新版的CSCO肠癌指南中，该药与贝伐珠单抗联合也写进了三线推荐，因为DANISH研究证明曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗较单用曲氟尿苷替匹嘧啶疗效更佳。本文分享的这2个病例，均为多线治疗的患者，且有一例对生活质量的要求非常高，苏远（国产首仿曲氟尿苷替匹嘧啶）在这种情况下，依然取得了令人满意的结果。
老年体弱结肠癌患者，多线治疗后曲氟尿苷替匹嘧啶仍能良好耐受
病例汇报：庄亮教授
病例点评：孙亚红教授、赵明利教授、陈功教授
1.患者基本情况
治疗经过
手术至三线治疗
2021-07-08胸腔彩超发现大量胸水，行胸腔穿刺引流术，并更换四线治疗。
四线治疗（2021-07-15至2021-10-20）
具体方案：苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）+贝伐珠单抗6周期
具体剂量：曲氟尿苷替匹嘧啶35mg/m2 bid d1~5，q14；贝伐珠单抗5mg/kg d1，q14
治疗后反应：生活质量好，CA125下降后反弹（399→168→325→441)，CEA上升（8→15→21→25）
无进展生存期（PFS）：3+个月
不良反应：嗜睡，纳差，大便隐血（3+）
3.病例小结
患者为老年女性，BRAF突变型，基础疾病多，体弱，体重不到40公斤，初始用药和后续用药均采用减量方案。对化疗副反应非常敏感，多次因为蛋白尿、手足综合征、腹泻中断治疗或更换方案。患者的治疗意愿比较强，治疗配合度高，四线治疗应用曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗2周方案，有较好获益，耐受性良好。目前生存期已经超过52个月，还在继续治疗。患者为腹膜转移，影像学评估困难，只能以腹水、症状、肿瘤标志物作为参考。
主任医师 硕士生导师
山东第一医科大学第三附属医院 肿瘤内二科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会 委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会遗传性肠癌学组 委员
中国医师协会结直肠肿瘤遗传专委会 委员
中国研究型医院协会精准医学和肿瘤MDT专业委员会 委员
山东省抗癌协会消化道肿瘤分会、肿瘤靶向治疗分会 常务委员
山东省老年医学学会老年肿瘤专业委员会 副主任委员
山东省研究型医院协会肿瘤化疗分会 副主任委员
山东省研究型医院协会肿瘤分子靶向治疗分会 副主任委员
山东省疼痛医学会癌痛与姑息治疗分会 副主任委员
山东省医学会肛肠病分会委员、遗传学组组长
山东省医师协会肿瘤化疗医师分会、普外MDT专业委员会 常务委员
山东免疫学会分子标志物与靶向治疗专业委员会 常务委员
《国际肿瘤学杂志》《实用肿瘤学杂志》特邀审稿专家
孙亚红教授：该病例为老年女性患者，对生活质量要求高，多次因副反应不能耐受而更换方案，但并非由于疾病进展。该患者的治疗规范，用药充分考虑了老年以及BRAF突变患者的特点。后线应用曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗耐受性良好，充分体现了曲氟尿苷替匹嘧啶在老年患者的安全性优势。
内三科副主任医师，肿瘤学硕士
云南省预防医学会肺癌专业委员会委员
云南省肺癌防治协会分子靶向诊疗专业委员会委员
云南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
云南省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
云南省医师协会循证医学专业委员会委员
云南省医学会变态反应委员会委员
赵明利教授：患者初诊时肿瘤负荷大，一线时以双药化疗联合靶向或许能获益更多。至于目前是否要更换方案，我认为如果胸水并非由胸膜进展引起，可以继续当前治疗。
中山大学附属肿瘤医院
结直肠科副主任、主任医师
中国临床肿瘤学（CSCO）常务理事兼副秘书长
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长
中国临床肿瘤学（CSCO）青年专家委员会第一届主任委员
中国临床肿瘤学（CSCO）结直肠癌委员会常委
广东省抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国医师协会外科医师分会 MDT专委会常委兼副秘书长
全国胃肠道间质瘤专家组组成员
2015-2017年度ASCO学术委员会委员
陈功教授：作为一例BRAF突变患者，迄今52个月的生存期已经非常长。总体来看，该患者的腹膜转移不是很严重，大部分的肿瘤负荷还是在原发灶，大便隐血3+，如果体力状况可以，应考虑切除原发灶。此外，如果患者开始一线治疗的时间是在现在，那么一线可以考虑曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗，因为已有研究证明该方案的疗效优于卡培他滨+贝伐珠单抗。
晚期结肠癌患者，曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗五线应用，PFS超过8个月
病例汇报：邱天竹教授
病例点评：肖菊香教授、梁进教授
1.患者基本情况
治疗经过
一线至四线治疗
五线治疗（2020-09-30至2021-05-17）
具体方案：曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗
疗效评价：PR
曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗治疗后影像学变化
PFS：8+个月
3.病例小结
患者初诊时为横结肠癌肝转移，转化治疗后先后切除原发灶和肝转移灶，并在肝脏部分切除的同时对肝转移灶行射频消融，后经历了二、三、四线治疗，四线治疗后再次行肝转移瘤切除术，病情再次出现进展后五线予曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗治疗9个周期，五线治疗后PFS超过8个月。
肿瘤内科主任医师、教授、硕士研究生导师
中国临床肿瘤学会食管癌专家委员会委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常委
陕西省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
中华医学会陕西分会临床免疫学专业委员会副主任委员
陕西省性学会生育力保护与保存专业委员会副主任委员
陕西省抗癌协会化疗专业委员会荣誉主任委员
陕西省医学会肿瘤学专业委员会委员
西安市医学会肿瘤分会副主任委员
肖菊香教授：该病例为RAS/BRAF野生型，治疗比较规范。五线应用曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗9个周期，PFS超过8个月，突破了既往研究报道中曲氟尿苷替匹嘧啶单药PFS大约3个月左右的疗效局限。
昆明医科大学第一附属医院肿瘤内科 主任医师
中国生物医学工程学会肿瘤靶向技术分会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会
中国临床肿瘤学会化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国南方肿瘤研究协会淋巴瘤专业委员会委员
云南省抗癌协会第六届理事会理事
云南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员
云南省医师协会肿瘤医师分会副主任委员
云南省肺癌防治协会分子靶向诊疗专业委员会常务委员
云南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
梁进教授：这是一个治疗非常成功的案例，患者在经历多线治疗后体力状况仍良好。个人认为，患者在行第二次肝转移瘤切除术时应做大Panel的基因检测，以明确是否有FGFR、HER2等罕见基因改变，为后续进行针对罕见靶点的靶向治疗提供可能。
目前，晚期结直肠癌的治疗中，根据肿瘤的RAS/BRAF突变类型和原发部位，一、二线治疗为基于氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康的两药或三药化疗±抗EGFR/VEGF靶向治疗，老年体弱患者以氟尿嘧啶类单药为主±贝伐珠单抗。dMMR/MSI-H患者则一线首选免疫治疗。二线治疗进展后，最新版《CSCO结直肠癌诊疗指南》中，三线及以上的治疗首选瑞戈非尼、呋喹替尼和曲氟尿苷替匹嘧啶，RAS/BRAF野生型如之前未接受过西妥昔单抗，可选择西妥昔单抗±伊立替康。当然RAS/BRAF野生型如之前接受过西妥昔单抗，也可考虑西妥昔单抗再挑战。与其他肿瘤类型相比，结直肠癌患者在进入后线治疗后往往体力还比较好，能够承受进一步的治疗。
但后线治疗的患者经过了前线的治疗，毕竟体内已有毒性的累积，因此药物毒性和耐受性是进行治疗选择时不得不考虑的问题。在瑞戈非尼、呋喹替尼和曲氟尿苷替匹嘧啶这三种指南推荐的首选三线药物中，曲氟尿苷替匹嘧啶是唯一的口服化疗药物，基于国际多中心RECOURSE研究[1]和亚太的TERRA[2]研究的总生存期（OS）和PFS改善结果，曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗）于2019年获国家药品监督管理局批准晚期结直肠癌适应证，并于2020年写进CSCO指南。曲氟尿苷替匹嘧啶以血液学不良反应为主，有症状的不良反应发生率低，即使是老年体弱患者也能良好耐受，这一特点在本文的病例一中得到了印证。
此外，在最新的2021版CSCO指南中，曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗的方案也写进了三线治疗推荐，这是基于DANISH研究中曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗较单用曲氟尿苷替匹嘧啶显著延长中位PFS（4.6个月 vs 2.6个月）和OS（9.4个月 vs 6.7个月）的结果[3]。本文的病例二中，五线应用曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗9个周期，PFS超过8个月，确实显示了联合优于单药的特点。
苏远是第一个通过一致性评价的国产首仿曲氟尿苷替匹嘧啶，已获批与原研药相同的肠癌三线适应证。本文分享的两个病例，后线应用苏远+贝伐珠单抗，在安全性和疗效上各有可圈可点之处。
此外，正如陈功教授在点评中提到的，在近期的一项研究中，对于不能耐受强烈治疗的老年患者，曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗一线治疗的疗效优于这类患者的标准治疗卡培他滨+贝伐珠单抗，中位PFS和中位OS分别为9.23个月 vs 7.82个月、22.31个月 vs 17.67个月[4]。可见曲氟尿苷替匹嘧啶不仅是三线治疗的优选，还有往前线推进的潜力。
[1] Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015 May 14;372(20):1909-19.
[2] Xu J, Kim TW, Shen L, et al. Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) Monotherapy in Asian Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The TERRA Study. J Clin Oncol. 2018 Feb 1;36(4):350-358.
[3] Pfeiffer P, Yilmaz M, Möller S, et al. TAS-102 with or without bevacizumab in patients with chemorefractory metastatic colorectal cancer: an investigator-initiated, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):412-420.
[4] Van Cutsem E, Danielewicz I, Saunders MP, et al. Phase II study evaluating trifluridine/tipiracil + bevacizumab and capecitabine + bevacizumab in first-line unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) patients who are noneligible for intensive therapy (TASCO1): Results of the final analysis on the overall survival. 2021 ASCO GI, ABSTRACT 14.
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