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【中国好声音】陆舜教授：ORIENT-31 研究首次证实PD-1抑制剂+VEGF+化疗组合能够显著延长EGFR突变nsqNSCLC患者PFS

2021年11月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年11月17日~11月23日，2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO Asia）虚拟肿瘤学周重磅开启，本次会议中诸多“中国声音”奏响。会议期间，上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授口头汇报了“程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂联合抗血管药物及化疗针对表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）Ⅲ期研究”。据悉，该研究是在中国开展的、全球首个证实PD-1抑制剂联合抗血管药物以及化疗在EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变nsqNSCLC人群中显著提高无进展生存期（PFS）的前瞻性、双盲、多中心Ⅲ期研究。

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研究背景

EGFR突变的晚期NSCLC患者的标准一线治疗是EGFR-TKI^1,2。EGFR-TKI治疗失败后，全身治疗的选择有限，包括铂类药物化疗。因此，需要新的治疗方案来改善临床结局^3,4。贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）药物，其联合化疗已获批用于nsqNSCLC患者⁵。 VEGF抑制剂不仅具有抗血管生成作用，还具有免疫调节作用。通过逆转VEGF介导的免疫抑制，可增强免疫治疗的T细胞介导的癌细胞杀伤能力。IMpower150研究的亚组分析显示，程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂联合贝伐珠单抗和化疗可能为EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变nsqNSCLC患者提供额外的临床获益⁶。但其为亚组分析，样本量较小，尚需前瞻性大样本临床研究进一步验证。信迪利单抗为重组全人源抗PD-1单克隆抗体^7,8，IBI305为贝伐珠单抗生物类似药⁹。

研究设计

ORIENT-31 研究（NCT003802240）是一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验，评估信迪利单抗（Sintilimab）+培美曲塞+顺铂±IBI305，治疗EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变局部晚期或转移性非鳞NSCLC的疗效和安全性（见图1）。

PFS是首要研究终点，次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、至缓解时间（TTR）和安全性。

入组标准：之前未接受过化疗，第一代或第二代EGFR-TKI后疾病进展并确认为T790M阴性的患者，或T790M阳性但在第三代EGFR-TKI治疗后进一步进展的患者，或第三代EGFR-TKI作为一线治疗后疾病进展的患者。

患者按1:1:1比例随机分成三组：

A组（n=160）：信迪利单抗（200mg）+ IBI305（15mg/kg）+培美曲塞（500mg/m2）+顺铂（75mg/m2）， iv q3w，四个疗程后，信迪利单抗+ IBI305+培美曲塞 iv q3w维持治疗直至疾病进展。

B组（n=160）：信迪利单抗（200mg）+培美曲塞（500mg/m2）+顺铂（75mg/m2）， iv q3w，四个疗程后，信迪利单抗+培美曲塞 iv q3w维持治疗直至疾病进展。

C组（n=160）：培美曲塞（500mg/m2）+顺铂（75mg/m2）， iv q3w，四个疗程后，培美曲塞 iv q3w维持治疗直至疾病进展，进展后使用信迪利单抗（200mg，q3w）。

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图1 ORIENT-31研究设计

研究结果

研究在第一次中期分析时达到A组 vs C组PFS的主要终点。陆舜教授报告了首次中期分析的结果。

患者基线特征

A组实际入组148例（57例在治疗中，91例中止治疗），B组145例（49例在治疗中，96例中止治疗），C组151例（38例治疗中，113例中止治疗），基线特征见下表。

表1 患者基线特征

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临床疗效

A组的中位PFS明显高于C组（6.9个月vs 4.3个月，HR=0.464，95%CI 0.337~0.639，P<0.0001）（图2）；A组的ORR为43.9%，中位DOR为8.3月，C组的ORR为25.2%，中位DOR7.0月（图3）；两组中位OS尚未成熟。

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图2 A组与C组的中位PFS

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图3 A组与C组的ORR与中位DOR

安全性

A组的3级以上不良反应比例为64.7%，14.9%的患者因不良反应永久停药，8例（5.4%）患者死于不良反应。B组的3级以上不良反应比例为39.3%，7.6%的患者因不良反应永久停药。C组的3级以上不良反应比例为51.0%，5.3%的患者因不良反应永久停药，4例（2.6%）患者死于不良反应（表2）。所有治疗组常见的不良反应（TEAE≥25%）包括贫血、中性粒细胞计数降低、食欲减退、白细胞计数降低等（图4）。

表2 所有入组患者的安全性分析

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图4 三组发生率≥25%的常见TEAE

研究结论

这是第一项表明含铂双药化疗联合PD-1抑制剂和VEGF抑制剂，与单独化疗相比具有显著PFS获益的随机化、安慰剂对照研究。该联合方案的安全性可接受，目前尚无新的非预期安全性隐患。

目前有一些探索免疫+抗血管生成+化疗的四药联合方案的临床试验正在开展，期待数据揭晓能让EGFR-TKI治疗失败的nsqNSCLC患者以及临床医师有更多、更好的治疗选择。

参考文献

[1] Cho BC, et al. J Thorac Oncol. 2019, 14(1): 99-106.

[2] Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018, 378(2): 113-25.

[3] Rebuzzi SE, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2020, 146: 102820.

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[6] M Reck, et al. Lancet Respir Med. 2019, 7(5): 387-401.

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[8] Gao S, et al. J Thorac Oncol. 2020, 15(5): 816-26.

[9] Yang Y, et al. Transl Lung Cancer Res. 2019, 8(6): 989-99.

责任编辑：Una
排版编辑：Moon