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专家观点 | 陆建伟教授：CLDN18.2靶点再燃HER2阴性胃癌靶向治疗希望

2021年11月19日

来源：聚焦oncology

原创：陆建伟仲悦娇

“Zolbetuximab是一种嵌合单克隆抗体，可通过免疫效应机制特异性杀伤CLDN18.2阳性细胞。FAST研究显示，对CLDN18.2表达阳性的晚期胃/胃食管结合部和食管腺癌患者，在一线EOX化疗的基础上加用Zolbetuximab可显著延长PFS和OS，且不良反应发生率未见明显增加。对此结果，我们特别邀请肿瘤学年鉴中文版编委、江苏省肿瘤医院陆建伟教授对该研究进行了分析和解读。陆教授等认为，FAST研究有望为HER2阴性晚期胃癌找到新的治疗方案。对晚期胃及GEJ腺癌患者，通过分子生物学特征对患者进行细致分层，根据不同亚型，合理使用针对性靶向药物，可进一步改善其疗效。精彩点评请见正文，欢迎阅读并转发。↓↓↓

研究概要：FAST：Zolbetuximab 联合EOX一线治疗进展期CLDN18.2阳性胃/胃食管结合部腺癌安全有效

点评专家：陆建伟仲悦娇

单位：江苏省肿瘤医院内科

胃癌是全球第三大高发恶性肿瘤，单纯依靠细胞毒药物治疗，生存不容乐观，5年生存率不足20%。针对胃及胃食管交界（GEJ）腺癌新靶点、新药物的研究一直在进行中，2010年的ToGA临床研究让HER2阳性的胃癌患者正式进入靶向治疗时代，但在HER2阴性患者中，治疗手段仍比较匮乏。因此新靶点的开发，对晚期胃癌靶向治疗至关重要。

Claudins作为蛋白质家族一员，其作用是维持细胞间紧密连接。CLDN18.2亚型在正常健康组织中，表达于胃粘膜表面，在特定癌种如胃癌、胰腺癌等患者中呈高阳性率。恶性肿瘤的发生会导致细胞间紧密连接的破坏，约50%的胃癌患者存在这一突变，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2暴露出来，成为特定的靶点。

目前被批准进入临床试验的靶向Claudin 18.2（CLDN18.2）疗法主要有三类，分别为单克隆抗体、CAR-T 细胞和双特异性抗体。Zolbetuximab（IMAB362）作为第一种针对该靶点的药物，是一种嵌合单克隆免疫球蛋白IgG1抗体，在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异性结合，通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）发挥作用，介导肿瘤细胞凋亡。

NCT01630083（FAST 2015）是一项探索性IIb期临床研究，该项研究的目的是评估zolbetuximab联合表阿比星、奥沙利铂和卡培他滨（EOX）对比EOX方案，在表达CLDN18.2的晚期胃及GEJ腺癌的患者中，一线治疗的有效性、安全性及耐受性。患者如果肿瘤表达CLDN18.2，而没有HER-2阳性，ECOG状态0-1分，则符合入组条件。

实验分为三个队列，随机分配的队列1治疗方案为zolbetuximab（800 mg/m²首剂，后续600 mg//m²每三周）联合EOX，队列2治疗方案为EOX化疗，后续追加入组的队列3为入组15个月后，方案调整增加第三个探索组，以评估更高剂量的zolbetuximab（1000 mg/m²）联合EOX治疗的疗效及安全性。

FAST研究显示，队列1和队列2的中mPFS分别为7.5个月和5.3个月[危险比（HR）=0.44；95% CI：0.29-0.67]。Zolbetuximab联合EOX组的OS为13.0个月，而单用EOX组为8.3个月（HR=0.55；95% CI: 0.39-0.77），联合组ORR更高（39% vs 25%；P=0.022）。Zolbetuximab与EOX联合治疗，能够在Claudin 18.2阳性患者中改善PFS和OS。对患者亚群的分析表明，肿瘤中表达Claudin 18.2超过70%的患者的PFS获益更高。队列3与队列1相比，高剂量的Zolbetuximab（1000 mg/m²）治疗PFS有显著改善（HR = 0.58；95% CI：0.39-0.85；P=0.0114），但在CLDN18.2高表达人群没有差异。尽管CLDN18.2是一个重要的治疗性生物标志物，但尚不清楚它是否会影响预后。同时，zolbetuximab+EOX治疗相关的大多数不良事件为1~2级的恶心、呕吐、中性粒细胞减少及贫血。3级以上的不良事件在联合治疗组没有显著增加。

本研究的意义在于，将 Zolbetuximab与铂类和氟尿嘧啶类为基础的化疗联合，用于局部晚期不可切除或转移性、CLDN18.2阳性和HER2阴性的胃和GEJ腺癌患者的一线治疗。对晚期胃及GEJ腺癌患者，通过分子生物学特征对患者进行细致分层，根据不同亚型，合理使用针对性靶向药物，可进一步改善疗效。FAST研究有望为HER2阴性晚期胃癌找到新的治疗方案。

专家介绍

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陆建伟，博士，主任医师

江苏省肿瘤医院内科科主任
硕士生导师

学术兼职：中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会副主任委员；中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员；国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员；中国临床肿瘤学会肿瘤营养治疗专家委员会常务委员；中国临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会委员；江苏省医学会、医师协会肿瘤化疗与生物治疗学分会副主任委员；江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗学分会胃肠肿瘤学组组长；江苏省肿瘤科医疗质量控制中心副主任
江苏省抗癌协会理事。
学术成就：曾主持或参与省、部级课题8项，在专业学术期刊发表学术论文共90余篇，参与编写专著5部（副主编1部）。曾获江苏省科技进步一等、二等、三等奖各1项，南京市科技进步三等奖1项，江苏省卫生健康委医学新技术引进一等奖1项、二等奖5项，中华医学会中青年优秀论文三等奖1项。