您好,欢迎您

专家观点 | 陆建伟教授:CLDN18.2靶点再燃HER2阴性胃癌靶向治疗希望

2021年11月19日
来源:聚焦oncology
原创:陆建伟 仲悦娇

Zolbetuximab是一种嵌合单克隆抗体,可通过免疫效应机制特异性杀伤CLDN18.2阳性细胞。FAST研究显示,对CLDN18.2表达阳性的晚期胃/胃食管结合部和食管腺癌患者,在一线EOX化疗的基础上加用Zolbetuximab可显著延长PFS和OS,且不良反应发生率未见明显增加。对此结果,我们特别邀请肿瘤学年鉴中文版编委、江苏省肿瘤医院陆建伟教授对该研究进行了分析和解读。陆教授等认为,FAST研究有望为HER2阴性晚期胃癌找到新的治疗方案。对晚期胃及GEJ腺癌患者,通过分子生物学特征对患者进行细致分层,根据不同亚型,合理使用针对性靶向药物,可进一步改善其疗效。精彩点评请见正文,欢迎阅读并转发。↓↓↓

研究概要:FAST:Zolbetuximab 联合EOX一线治疗进展期CLDN18.2阳性胃/胃食管结合部腺癌安全有效
点评专家:陆建伟 仲悦娇
 单位:江苏省肿瘤医院内科 

胃癌是全球第三大高发恶性肿瘤,单纯依靠细胞毒药物治疗,生存不容乐观,5年生存率不足20%。针对胃及胃食管交界(GEJ)腺癌新靶点、新药物的研究一直在进行中,2010年的ToGA临床研究让HER2阳性的胃癌患者正式进入靶向治疗时代,但在HER2阴性患者中,治疗手段仍比较匮乏。因此新靶点的开发,对晚期胃癌靶向治疗至关重要。

Claudins作为蛋白质家族一员,其作用是维持细胞间紧密连接。CLDN18.2亚型在正常健康组织中,表达于胃粘膜表面,在特定癌种如胃癌、胰腺癌等患者中呈高阳性率。恶性肿瘤的发生会导致细胞间紧密连接的破坏,约50%的胃癌患者存在这一突变,使肿瘤细胞表面的CLDN18.2暴露出来,成为特定的靶点。

目前被批准进入临床试验的靶向Claudin 18.2(CLDN18.2)疗法主要有三类,分别为单克隆抗体、CAR-T 细胞和双特异性抗体。Zolbetuximab(IMAB362)作为第一种针对该靶点的药物,是一种嵌合单克隆免疫球蛋白IgG1抗体,在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异性结合,通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)发挥作用,介导肿瘤细胞凋亡。

NCT01630083(FAST 2015)是一项探索性IIb期临床研究,该项研究的目的是评估zolbetuximab联合表阿比星、奥沙利铂和卡培他滨(EOX)对比EOX方案,在表达CLDN18.2的晚期胃及GEJ腺癌的患者中,一线治疗的有效性、安全性及耐受性。患者如果肿瘤表达CLDN18.2,而没有HER-2阳性,ECOG状态0-1分,则符合入组条件。

实验分为三个队列,随机分配的队列1治疗方案为zolbetuximab(800 mg/m2首剂,后续600 mg//m2每三周)联合EOX,队列2治疗方案为EOX化疗,后续追加入组的队列3为入组15个月后,方案调整增加第三个探索组,以评估更高剂量的zolbetuximab(1000 mg/m2)联合EOX治疗的疗效及安全性。

FAST研究显示,队列1和队列2的中mPFS分别为7.5个月和5.3个月[危险比(HR)=0.44;95% CI:0.29-0.67]。Zolbetuximab联合EOX组的OS为13.0个月,而单用EOX组为8.3个月(HR=0.55;95% CI: 0.39-0.77),联合组ORR更高(39% vs 25%;P=0.022)。Zolbetuximab与EOX联合治疗,能够在Claudin 18.2阳性患者中改善PFS和OS。对患者亚群的分析表明,肿瘤中表达Claudin 18.2超过70%的患者的PFS获益更高。队列3与队列1相比,高剂量的Zolbetuximab(1000 mg/m2)治疗PFS有显著改善(HR = 0.58;95% CI:0.39-0.85;P=0.0114),但在CLDN18.2高表达人群没有差异。尽管CLDN18.2是一个重要的治疗性生物标志物,但尚不清楚它是否会影响预后。同时,zolbetuximab+EOX治疗相关的大多数不良事件为1~2级的恶心、呕吐、中性粒细胞减少及贫血。3级以上的不良事件在联合治疗组没有显著增加。

本研究的意义在于,将 Zolbetuximab与铂类和氟尿嘧啶类为基础的化疗联合,用于局部晚期不可切除或转移性、CLDN18.2阳性和HER2阴性的胃和GEJ腺癌患者的一线治疗。对晚期胃及GEJ腺癌患者,通过分子生物学特征对患者进行细致分层,根据不同亚型,合理使用针对性靶向药物,可进一步改善疗效。FAST研究有望为HER2阴性晚期胃癌找到新的治疗方案。


专家介绍

微信图片_20211118204000.jpg

陆建伟,博士,主任医师

江苏省肿瘤医院内科科主任 
硕士生导师

学术兼职:中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会副主任委员;中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员;国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员;中国临床肿瘤学会肿瘤营养治疗专家委员会常务委员;中国临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会委员;江苏省医学会、医师协会肿瘤化疗与生物治疗学分会副主任委员;江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗学分会胃肠肿瘤学组组长;江苏省肿瘤科医疗质量控制中心副主任
江苏省抗癌协会理事。
学术成就:曾主持或参与省、部级课题8项,在专业学术期刊发表学术论文共90余篇,参与编写专著5部(副主编1部)。曾获江苏省科技进步一等、二等、三等奖各1项,南京市科技进步三等奖1项,江苏省卫生健康委医学新技术引进一等奖1项、二等奖5项,中华医学会中青年优秀论文三等奖1项。



领取更多福利>>>
查看详情

相关阅读
评论
2021年12月08日
范滨
牡丹江市肿瘤医院 | 肿瘤内科
谢谢分享,受益匪浅
2021年11月19日
赵建国
南京市高淳人民医院 | 肿瘤内科
谢谢分享,受益匪浅!
2021年11月19日
孙泽辉
唐山市第三医院 | 肿瘤外科
胃癌是全球第三大高发恶性肿瘤,