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【说文解泌】“刚柔并济”肾切除术对后续治疗的积极意义

2021年11月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

本期点评专家——胡滨教授

胡滨

主任医师、医学博士、硕士生导师

辽宁省肿瘤医院泌尿外科主任

主任医师，博士，中国医科大学，大连医科大学硕士研究生导师

辽宁省抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会候任主任委员

辽宁省医学会男科学会副主任委员

CSCO 前列腺癌专家委员会委员

中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤专业委员会委员

辽宁省医学会泌尿外科分会常委

辽宁省生命科学学会泌尿生殖肿瘤诊治与康复专业委员会主任委员

中国医师协会泌尿外科分会肿瘤学组委员

中国TSC-AML协作组委员

肾细胞癌是泌尿系常见的恶性肿瘤，占成人恶性肿瘤的3％，近年来肾癌发病率呈逐年上升趋势，较10年前上升了2%-3%。据报道，全球每年约有20余万例肾癌新增病例和10余万例死亡病例^[1]。肾癌具有较高的恶性程度，确诊时25%-30%的患者已属晚期，30%-40%无远处转移的肾癌患者在接受手术治疗后也会发生远处转移^[2]。因此，肾癌的外科治疗和内科治疗经历了长期的摸索和演变。1969年，Robson 提出肾癌分期、肾癌根治术标准；20世纪90年代末期，美国癌症联合委员会（AJCC）修订了肾癌 TNM分期和肿瘤分期标准；20世纪80至90年代，肾癌的其他手术方式在临床得到推广应用，包括根治性肾切除术、肾部分切除术、减瘤性肾切除术等。现在，为了减少患者的痛苦，以腹腔镜肾癌切除术和机器人手术为代表的新技术正不断成熟。

然而随着综合治疗的普及，如何能让患者最大程度的受益成为近年来各种研究的热点，尤其是晚期肾癌患者仍然有手术治疗、靶向治疗、免疫治疗等多种治疗方案可选，这大大延长了患者的生命。2018年ASCO公布了CARMENA和SURTIME研究，提示先进行舒尼替尼或TKI药物治疗，对治疗有效的患者再进行减瘤性肾切除，之后继续进行TKI治疗，患者可能有更多获益^[3,4]。基于该研究，EAU指南对于无症状的转移性肾细胞患者不建议进行即刻减瘤性肾切除术^[5,6]。

随着免疫时代的来临，减瘤性肾切除在靶免时代是否能发挥更大的作用成为人们想要探索的方向，2021ESMO大会公布了三项手术与后续免疫治疗相关性的研究，论述了手术对于后续治疗的意义。

665P：既往肾切除术对诊断时出现同步转移并接受 avelumab + axitinib 或舒尼替尼治疗的 mRCC 患者的影响：来自JAVELIN Renal 101研究

减瘤性肾切除术（CN）在接受现有药物治疗的mRCC患者中的作用仍存在争议；此外，实施肾切除术对于后续接受免疫检查点抑制剂治疗患者中的作用尚不明确。在3期的JAVELIN Renal 101研究中，相比舒尼替尼（Suni），接受Avelumab+阿昔替尼一线治疗的mRCC患者极大延长PFS（ITT人群13.3 vs 8.0个月）。本研究旨在评估肾切除术对于后续接受Avelumab+阿昔替尼（axitinib）或Suni治疗的mRCC患者的疗效影响（图1）。

图1. 研究设计

在数据截止时（2020 年 4 月 28 日），最短随访时间为 28 个月。在事后分析中，第三次中期分析在 avelumab + axitinib 和舒尼替尼组中进行亚组分析，评估诊断时出现 M1 疾病，既往接受或未接受过肾切除术的患者疗效，886 名患者中有 412 名在诊断时出现 M1 疾病。

图2. 研究结果

确诊为M1疾病的RCC患者事后分析显示，Avelumab+阿昔替尼组中，既往接受肾切除术的患者疗效优于既往未接受肾切除术的患者。Avelumab+阿昔替尼组中，既往接受肾切除术患者的PFS和OS在数值上较未接受肾切除术的患者更长；而在舒尼替尼组中，既往有无接受肾切除术的组别间则没有观察到差异。Avelumab+阿昔替尼组中，既往接受肾切除术患者的ORR在数值上高于未接受肾切除术的患者；而在舒尼替尼组中，两亚组之间则没有观察到差异。（图2）

663P：既往是否接受过肾切除术对纳武单抗 + 卡博替尼 vs 舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌的影响：来自CheckMate 9ER

CheckMate 9ER是一项随机，开放标签，Ⅲ期研究。651例晚期ccRCC患者按1:1比例分配至纳武利尤单抗（Nivo）+卡博替尼（Cabo）和舒尼替尼（SUN）组，中位随访时间 23.5个月，数据截止时间 2020年9月10日（图3）。纳武利尤单抗联合卡博替尼组mPFS达17.0个月，HR=0.39；mOS联合组vs SUN组：未达到 vs 29.5个月。研究显示，纳武利尤单抗联合卡博替尼的mPFS和ORR均是舒尼替尼组约2倍，此外，并未出现新的不良反应。

图3. 研究设计

图4. 研究结果

在本次ESMO大会公布了既往是否接受过肾切除术的亚组分析（图4）：651 名 ITT 患者中，455 名既往接受过肾切除术，196 名未接受过肾切除术。每个亚组内两组的基线特征大体相似，值得注意的是，在两个治疗组的既往肾切除术患者亚组中，IMDC低风险比例高。

图5. 研究结果

无论肾切除术状态如何，NIVO+CABO mPFS 更长，12个月和18个月的PFS 率高于 SUN。接受过肾切除术患者，NIVO+CABO 或 SUN 的中位 OS未达到，但HR 倾向于 NIVO+CABO。未接受过肾切除术的患者中，NIVO+CABO 与 SUN 相比，12 个月和 18 个月的 OS 率更高，但无显著差异。在两个亚组中，NIVO+CABO 与 SUN 的反应也更持久（图5）。

图6. 研究结果

既往行肾切除术患者中，NIVO+CABO组 24.3% 和SUN组30.9%是在3个月内进行肾切除术的，代表部分患者在开始一线治疗前不久进行了细胞减灭性肾切除术。该亚组中观察到 NIVO+CABO较 SUN有PFS 和 OS 获益（图6）。在该亚组中，NIVO+CABO 的 ORR高于 SUN（50.0% vs 22.2%）。

这些数据将与正在进行的前瞻性研究一起阐述肾切除术在接受全身治疗的aRCC患者中的作用和最佳治疗顺序，提供aRCC 治疗更优策略的循证医学证据。

678P：减瘤性肾切除术 (CN) 用于接受免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗的转移性肉瘤样和/或横纹肌样 (S/R) RCC患者的疗效

转移性（S/R）RCC 是一种侵袭性变异，对化疗或靶向治疗反应不佳，对 ICI 反应良好。免疫检查点时代，CN在转移性 S/R RCC 中的作用迄今尚未报道。本研究回顾了肉瘤样、横纹肌样或肉瘤样伴横纹肌样去分化的mRCC、患有原位肾肿瘤同时伴转移性病灶，且在 MD 安德森癌症中心接受基于 ICI 的治疗方案的患者的资料，主要终点是 ICI 治疗的时间和从 ICI 开始的OS，根据 CN 状态对 ICI 临床结果的多变量分析，根据上皮组织学、IMDC 评分和既往治疗次数进行调整。

图7. 研究结果

在设定的分析模型下，与未接受肾切除术的 S/R RCC 患者相比，CN 与改善的 OS 和 ICI 时间存在独立相关性。本研究表明，在对 ICI 有反应的特定 S/R RCC 患者中应考虑 CN（图7）。

专家点评

由于肾癌是多基因、多因素、多步骤参与的疾病，不同个体之间的肿瘤细胞基因表达存在异质性，目前肾癌的精准化、个体化的治疗时代已经到来。长期以来根治性肾脏切除术被认为是局限性肾细胞癌的标准治疗手段，在过去的30年中，肾癌的临床表现也发生了些变化，随着对肾癌的生物学行为的理解的加深，为降低根治性肾脏切除术所带来的并发症的影响，新的局限性肾癌手术方式也不断出现。很多患者初诊时已为晚期，对于单一转移或寡转移的患者，减瘤术和完全切除转移灶可获得长期肿瘤缓解，或延缓肿瘤进展后的全身治疗所带来的不良反应。对于不能完全切除、低肿瘤负荷的原发性转移性疾病患者，减瘤术术后密切随访或许可代替即刻全身治疗。自靶向治疗被应用于临床以来，减瘤术的比例呈现下降趋势。尽管大样本回顾性研究一致证实：排除其他因素，减瘤术可使单一病灶或寡转移病灶的患者获益。然而，预期寿命较短或IMDC/MSKCC评分为中高危的患者难以从减瘤术中获益。尽管以往对于晚期患者是否应该进行肾切除术仍存有一定的争议，本次ESMO公布的三项晚期肾癌研究的结果肯定了手术治疗的价值，提示对于晚期肾癌患者，手术和系统性治疗的结合是进一步改善生存预后的重要手段。

参考文献

[1] SIEGElRL, MILLER K D, J EMALA, Cancer statistics, 2015 [J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(1):5-29.

[2] TORRE L A, BRAY F, SIEGEL R L, et al. Global cancer statistics, 2012 [J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2):87-108.

[3] Mejean A, Ravaud A, Thezenas S, et al. Sunitinib alone or after nephrectomy in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2018;379:417–27.

[4] Bex A, Mulders P, Jewett M, et al. Comparison of immediate vs deferred cytoreductive nephrectomy in patients with synchronous metastatic renal cell carcinoma receiving sunitinib. JAMA Oncol 2019;5:164–70.

[5] Ljungberg B, Albiges L, Abu-Ghanem Y, et al. European Association of Urology guidelines on renal cell carcinoma: the 2019 update. Eur Urol 2019;75:799–810.

[6] Albiges L, Powles T, Staehler M, et al. Updated European Association of Urology guidelines on renal cell carcinoma: immune checkpoint inhibition is the new backbone in first-line treatment of metastatic clear-cell renal cell carcinoma. Eur Urol 2019;76:151–6.

责任编辑：Moon
排版编辑：Christina