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“GIST新时空”专栏丨吴骏教授解析：胃肠间质瘤免疫治疗策略

2021年11月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来胃肠间质瘤精准治疗发展迅速，靶向治疗药物也从一线药物伊马替尼、二线药物舒尼替尼、三线药物瑞戈非尼发展到了四线药物瑞派替尼，以及针对PDGFRA 18 D842V突变的阿伐替尼。然而随着治疗时间的延长，靶向治疗药物均会出现继发耐药导致肿瘤进展，这一未被满足的临床需求亦亟需解决。基于GIST的免疫微环境特征，研究人员将目光亦放在了胃肠间质瘤免疫治疗的探索上。本期“GIST新时空”专栏【肿瘤资讯】有幸邀请到常州市第一人民医院吴骏教授解析胃肠间质瘤免疫治疗策略^[1]。

吴骏教授解析

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专家点评

GIST是软组织肉瘤的一种亚型，已成为癌基因依赖和靶向治疗领域的典范。近年来靶向治疗在GIST领域的发展如火如荼且成果惊艳，在治疗上经历了从单纯的手术治疗、靶向药物治疗的演变。研究发现^[2]，GIST属于免疫浸润性肿瘤，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和T细胞在其中占显著优势，包括许多CD8+T细胞，其数量与GIST的预后密切相关，这使得GIST免疫治疗成为可能。因此科学家们将目光放在了其免疫治疗探索上。这篇综述^[1]则回顾分析了免疫系统与GIST相互作用的机制，基于免疫疗法在GIST中的几项研究，探索了GIST未来免疫治疗的策略，潜在的免疫疗法包括细胞因子疗法、免疫检查点抑制剂、抗KIT单克隆抗体、双特异性单克隆抗体和免疫细胞疗法。

临床前研究^[3]显示，GIST中存在大量T细胞和肿瘤相关巨噬细胞，其免疫特性高度类似于原发/转移性黑色素瘤。扩增的IFN诱导的免疫标记(EIIL)和T细胞炎症标记（TIS）与KIT/PDGFR靶点突变有一定相关性。而GIST高度表达免疫疗效预测因子EIIL且TIS得分较高。并且70%的GIST表达PD-L1且其表达水平与GIST肿瘤大小、核分裂象和肿瘤坏死成正相关^[4]。

基于此回顾性分析^[1]不难得知，GIST领域中免疫疗法的探索呈现快速增长的趋势，虽然目前并非是GIST的标准治疗方案，但是其潜在治疗方案且临床前数据使治疗呈现新局面。但相较于其他肉瘤和其他实体瘤（如黑色素瘤和非小细胞肺癌），其研究进展仍较为滞后。究其原因，不是因为免疫治疗在GIST中无效，而是因为TKI类药物在GIST的疗效更为惊艳，但仍不可回避的是，尽管TKI已取得较好的疗效，但最终会走向耐药进展，留下未被满足的进一步的临床需求。免疫疗法在GIST治疗中的模式如何，尚不清楚，但基于目前的治疗发展，很有可能与现有TKI药物协同作用^[5-6]。与此同时，对增加的毒性和经济负担的权衡成为重点。随着新疗法的发展，在未来免疫治疗可能扩大到标准治疗难治的GIST患者中应用，或经二代测序（NGS）或循环肿瘤DNA（ctDNA）评估后具有特定肿瘤特征的一部分患者。因此尝试靶向药物与免疫抑制剂的联用，筛选更加适合的患者，或可能为GIST免疫治疗提供一些新的思路。

参考文献

[1] Arshad J, Costa PA, Barreto-Coelho P, Valdes BN, Trent JC. Immunotherapy Strategies for Gastrointestinal Stromal Tumor. Cancers (Basel). 2021;13(14):3525. Published 2021 Jul 14. doi:10.3390/cancers13143525

[2] Roulleaux Dugage M, Jones RL, Trent J, Champiat S, Dumont S. Beyond the Driver Mutation: Immunotherapies in Gastrointestinal Stromal Tumors. Front Immunol. 2021 Aug 20;12:715727. doi: 10.3389/fimmu.2021.715727. PMID: 34489967; PMCID: PMC8417712.

[3] Pantaleo, M., et al., Immune microenvironment profiling of gastrointestinal stromal tumors (GIST) shows gene expression patterns associated to immune checkpoint inhibitors response. Oncoimmunology, 2019. 8(9): p. e1617588.

[4] Blakely, A., et al., Role of immune microenvironment in gastrointestinal stromal tumours. Histopathology, 2018. 72(3): p. 405-413.

[5] Balachandran, V.P., et al., Imatinib potentiates antitumor T cell responses in gastrointestinal stromal tumor through the inhibition of Ido. Nat Med, 2011. 17(9): p. 1094-100.

[6] D'Angelo, S.P., et al., Combined KIT and CTLA-4 Blockade in Patients with Refractory GIST and Other Advanced Sarcomas: A Phase Ib Study of Dasatinib plus Ipilimumab. Clin Cancer Res, 2017. 23(12): p. 2972-2980.

责任编辑：Yoly
排版编辑：Frank