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二代和三代化疗药物为基础的同步放化疗治疗不可切除Ⅲ期NSCLC疗效和毒性反应相似

2021年11月11日

编译：曹守波

来源：肿瘤资讯

在PACIFIC研究之前，同步放化疗（CRT）一直是不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案。随着PACIFIC研究结果的公布，同步放化疗后序贯度伐利尤单抗巩固治疗成为上述患者的标准治疗方案。本研究就二代和三代化疗药物为基础同步CRT的超过10年随访数据进行更新。结果显示，不同组患者之间的疗效和毒性反应相似。本研究的结果可以作为未来CRT治疗不可切除Ⅲ期NSCLC临床试验长期疗效的历史对照，相关结果发表在JAMA Oncology杂志。

研究背景

目前而言，对于局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）特定患者而言，标准治愈性治疗方案是以铂类为基础的化疗联合同步胸部放疗（TRT）。WJTOG 01053临床试验结果确立了每周卡铂+紫杉醇化疗联合TRT作为局部晚期NSCLC的标准治疗地位，主要原因在于其耐受性良好，毒副反应发生率相对较低。既往研究结果显示，二代化疗药物为基础的同步放化疗（CRT）所产生的中位生存期为16.1-30.0个月，7年总生存率（OS）为12.0%-23.1%。然而，以三代化疗药物为基础的同步CRT数据相对有限，本研究就三代化疗药物为基础同步CRT的超过10年随访数据进行更新。

研究方法

WJTOG 0105是一项由日本专家学者发起的多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究，研究期限为2001年9月至2005年9月，旨在评价相比于二代化疗药物，三代化疗药物联合TRT对于不可切除Ⅲ期NSCLC的临床疗效和安全性。入组患者为经组织学或细胞学证实的不可切除Ⅲ期NSCLC患者，随机分配接受以下治疗：A组（对照组），4个周期丝裂霉素/长春地辛/顺铂化疗联合总剂量60 Gy同步胸部放疗（TRT）；B组，每周一次伊立替康/卡铂化疗，持续6周，联合60 Gy的TRT治疗，随后接受2个疗程的伊立替康/卡铂巩固治疗；C组，每周紫杉醇/卡铂化疗，连续6周，联合60 Gy的TRT治疗，随后接受2个疗程的紫杉醇/卡铂巩固治疗。主要研究终点是CRT后的10年生存率，次要研究终点为开始CRT治疗90天后发生的晚期毒性反应。晚期毒性反应定义为在胸部放疗开始后超过90天发生的不良事件。

研究结果

在参与随机分组的456例患者中，A组、B组和C组患者分别有153例（33.6%）、152例（33.3%）和151例（33.1%）。各组患者的基线特征相对平衡，结果如表1所示。本研究对2018年1月至2019年12月的其他数据进行回顾性分析，最终有440例患者的数据满足安全性和抗肿瘤疗效评估。由于电子病例的缺失，456例患者中有109例（23.9%）出现失访。

表1 入组患者基线特征

就有效性而言，存活患者的中位（范围）随访时间为11.9年（7.6-13.3年）。A组、B组和C组患者更新后的中位OS分别为20.5个月（95% CI，17.5-26.0个月）、19.8个月（95% CI，16.7-23.5个月）和22.0个月（95% CI，18.7-26.2个月），结果如图1A所示。与初始报告一致，3组患者之间的OS并无显著差异（A组 vs B组：风险比HR，1.18；95% CI，0.92-1.51；P= 0.19；A组 vs C组：HR，1.01；95% CI，0.79-1.30；P= 0.94；B组 vs C组：HR，0.85；95% CI，0.67-1.90；P= 0.21）。A组、B组和C组患者的5年生存率分别为20.8%、16.0%和18.3%，7年生存率分别为14.8%、13.9%和16.3%，10 年生存率分别为13.6%、7.5%和15.2%。 A 组、B组和C组患者的中位无进展生存期（PFS）分别为8.3个月（95% CI，7.4-9.7个月）、7.9个月（95% CI，6.9-8.5个月）和9.5个月（95% CI，7.8-10.5个月），结果如图1B所示。在A组、B组和C组中，5年PFS率分别为10.2%、10.8%和12.3%，7年PFS率分别为10.2%、7.9%和12.3%，10年PFS率分别为8.5%、5.9%和11.1%。由于入组患者并未对EGFR突变状态进行常规检测，本研究未对EGFR突变状态进行分层分析。尽管如此，本研究中有65例患者（14.7% ）接受EGFR TKI治疗。

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图1 入组患者5年、10年OS和PFS分析

就安全性而言，晚期毒性反应发生情况如表2所示。A组、B组和C组患者的3或4级晚期毒性反应的发生率分别为3.5%（肺，2.8%；心脏，0.7%；n= 146）、3.4%（肺，3.4%；n= 147）和4.7%（肺，4.7%；n= 147）。A组、B组和C组中分别有10例（6.9%）、12例（8.2%）和11例患者（7.4%）在接受CRT治疗后出现≥2级肺毒性。自初次报告以来，没有记录到发生其他3级或4级晚期毒性的病例。

表2 远期毒性反应汇总

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研究讨论及结论

本研究是第一项多中心、Ⅲ期临床研究，旨在评估不可切除Ⅲ期NSCLC在接受第三代化疗为基础的CRT后的10年生存率和毒性反应。随着PACIFIC研究结果的公布，CRT后序贯度伐利尤单抗巩固治疗成为不可切除Ⅲ期NSCLC的标准治疗方案。PACIFIC临床研究的数据更新结果显示，度伐利尤单抗和安慰剂组患者在36个月时的OS率分别为83.1%和43.5%。在本项研究中，每组患者在第36个月时的OS率约为25%-35%，这甚至比PACIFIC研究中安慰剂组组43.5%的OS率差。主要原因在于PACIFIC研究排除了疾病进展、体能状况不佳以及在放射治疗终止后42天内死亡的患者。

RTOG 0617临床研究结果显示，总剂量60 Gy放疗联合同步化疗仍是不可切除Ⅲ期NSCLC的标准治疗方案，最高5年OS率可以达到32.1%。本研究中最重要的区别在于放疗技术的差异，RTOG 0617研究采用的是调强放射治疗或三维适形放射治疗，而这已经成为当前放射治疗的标准。调强放射治疗对危及器官保护更加有效，肿瘤覆盖率和疗效得到进一步提升。此外，RTOG 0617临床研究对大约90%的入组患者使用正电子发射断层扫描（PET）进行分期，而本研究中分期是通过CT或MRI进行评估。仅被PET检测到的微转移患者允许纳入到研究中。

本研究中，各组中晚期2级或更高级别肺毒性的总体比例相似，并且各组中3级和4级食管和心脏毒性的发生率相对较低。在RTOG 0617临床研究中，标准剂量组接受≥5Gy和≥30Gy的心脏容积百分比分别为50.4%和20.0%。31例患者（6.4%）经历3级或更高级别的心脏毒性。在这种情况下，本研究中心脏毒性降低的原因可能是大多数患者心脏接受的最大放疗剂量小于45 Gy，并且V50<50%。此外，本研究中将有心脏病史的患者排除在临床研究之外。

本研究最大的局限性在于，随着PACIFIC研究结果的公布，不可切除Ⅲ期NSCLC患者的标准治疗方案演变为同步放化疗后序贯度伐利尤单抗巩固治疗。此外，在本研究开始时，并非所有机构都能提供调强放射治疗和PET分期，并且有23.9%患者失访。

综上所述，在CRT长达10年的随访中，A组、B组和C组患者的疗效和毒性反应相似。本研究的结果可以作为未来CRT治疗不可切除Ⅲ期NSCLC临床试验长期疗效的历史对照。

参考文献

Yoshitaka Zenke, Masahiro Tsuboi, Yasutaka Chiba, et al. Effect of Second-generation vs Third-generation Chemotherapy Regimens With Thoracic Radiotherapy on Unresectable Stage Ⅲ Non-Small-Cell Lung Cancer: 10-Year Follow-up of a WJTOG0105 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Jun 1;7(6）:904-909. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.0113.

责任编辑：Moon
排版编辑：Moon