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【名咖会客厅】乳腺癌新辅助治疗不断进阶，新方案、新剂型能否继续为HER2阳性乳腺癌患者带来更多治愈？

2021年11月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

从大分子单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）到魔法子弹抗体偶联药物（ADC），不断涌现的新型药物为人表皮生长因子受体（HER2）阳性乳腺癌新辅助治疗带来了更多的治疗选择，对于新辅助治疗的理念也在不断与时俱进。新研究、新理念、新方法，将给HER2阳性乳腺癌的临床实践带来怎样的改变？本期【名咖会客厅】特别邀请到山东省肿瘤医院王永胜教授担任主持，复旦大学附属肿瘤医院柳光宇教授、重庆医科大学附属第一医院的厉红元教授担任讨论嘉宾，共同围绕HER2+乳腺癌新辅助治疗的新进展进行分享。

Q1.随着越来越多的乳腺癌患者在早期发病阶段被确诊，早期患者比例逐年增加，乳腺癌患者对于治愈的需求越来越高。那么，您如何看待新辅助治疗在HER2阳性早期乳腺癌治疗中的地位？

厉红元教授：新辅助治疗在乳腺癌治疗中占据重要地位，尤其是HER2阳性乳腺癌。进行新辅助治疗有三个目的：一是让不可切除手术变为可切除；二是通过降期实现保乳；三是通过新辅助治疗了解药物敏感性。

柳光宇教授：HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的早期数据来自美国MD Anderson癌症中心，当时发现HER2阳性乳腺癌经过新辅助治疗后病理完全缓解（pCR）率极高，在单靶治疗时代就可高达60%以上，而当时普遍的pCR率仅为20%~30%。经过多年循证医学研究，人们发现HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后pCR患者与non-pCR患者的生存获益不同，pCR患者的生存曲线明显优于non-pCR患者，而non-pCR患者在辅助治疗阶段进行升阶梯治疗或强化治疗，仍可取得生存获益，因此新辅助治疗的药敏作用便被发掘。除HER2阳性乳腺癌以外，在三阴性乳腺癌中也发现了同样的趋势。因而《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2019年版）》提出，获得患者体内药敏信息也是新辅助治疗的主要目的之一。

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图1.新辅助治疗的目的

王永胜教授：新辅助治疗确实提高了保乳手术的比例，在降期后进行保乳手术有哪些注意事项？

厉红元教授：在进行新辅助治疗前首先需将肿瘤范围进行标记，但这并不意味要按照标记范围进行切除，实际切除仍以退缩后肿块为准。标记的目的在于了解退缩情况，如中心性退缩或筛状退缩。关于新辅助治疗的切缘，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）发布的专家共识建议为2mm，并强调要注意可能存在的复发风险。近年来，肿瘤整形外科（OPS）在国内得到了较快发展，对于经过新辅助治疗、靶向治疗的HER2阳性乳腺癌患者，在肿瘤退缩后进行OPS手术，安全性或许会更好。

柳光宇教授：有关保乳切缘的宽度，当前的循证医学证据并不充分，但据现有的荟萃分析发现，新辅助治疗后保乳虽然不影响远处转移的发生率和整体预后，但确实会增加局部复发风险，而这也导致外科医生会选择更宽的切缘，在手术术式上也会进行更大范围的切除，最后再进行乳腺OPS手术。

王永胜教授：在保乳治疗时，国外很少进行术中切缘评估，而国内大多数医院仍在进行。在新辅助治疗后进行保乳手术，柳教授所在中心选择在手术后还是在术中进行评估?

柳光宇教授：复旦大学附属肿瘤医院大部分不对切缘进行术中评估。对于切缘的评估，尤其是降期以后的患者，我们肉眼很难判断其是否为切缘阳性，需借助显微镜。并且在手术中进行切缘的评估，既耽误手术时间也不一定准确，因而我们通常会采取更宽的切缘。如果患者术后病理提示为切缘阳性，在大部分情况下外科医生会更改手术方式，为患者进行乳房重建。

王永胜教授：新辅助治疗后还可通过前哨淋巴结活检取代腋窝淋巴结清扫，即实现“保腋窝”。对于新辅助治疗降期后患者的前哨淋巴结活检，贵院开展得如何？

柳光宇教授：近期，美国纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心乳腺外科莫妮卡·莫罗（Monica Morrow）教授团队在《柳叶刀·肿瘤》杂志发表了相关研究。研究显示，对于术前腋窝淋巴结阳性的患者，通过前哨淋巴结活检可以实现保腋窝，术后5年的短期随访仅有一例局部复发。我院也从5年前陆续开展此项工作，虽然目前还缺乏长期随访结果，但就已有的数十例病例来看，这些患者均未出现腋窝复发及上肢水肿等情况。

表1. 新辅助治疗后前哨淋巴结的处理

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王永胜教授：HER2阳性乳腺癌在经过双靶治疗之后，pCR率远高于60%。随着pCR率的提升，通过新辅助治疗达到pCR且实现免手术的前景如何？

厉红元教授：新辅助治疗或可对浸润性癌成分进行消除，但对于原位癌成分是否有此作用仍然未知。尽管当前已有相关的国际研究开展，但个人对此仍然持保守态度。

柳光宇教授：对于免手术我亦有相同的顾虑，特别是原位癌。但个人看好腋窝免手术，尤其是HER2阳性乳腺癌患者，考虑其pCR率较高并且基本都为浸润性癌，没有原发灶的顾虑。希望有更好的影像的判断方法，当然我们现在也在探索中未来首先从腋窝免手术开始的可能性较大。

王永胜教授：当前对于腋窝免手术的外科分期已有较多探索，对于乳腺原发肿瘤通过影像引导穿刺来准确预测pCR，未来是个很好的研究方向。对于穿刺阴性者，至少就目前阶段而言仍要进行放疗。当然，我们也非常期待有更多研究能够提供更高质量的循证医学证据，让女性乳腺癌患者不仅可以降期保乳，将来还能免除手术，从而拥有更好的生活质量。

表2. 新辅助治疗后豁免外科手术的相关研究汇总

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Q2. 中国抗癌协会乳腺癌专委会（CBCS）指南、临床肿瘤学会乳腺癌分会（CSCO BC）指南、美国国家综合癌症网络（NCCN）指南及美国临床肿瘤学会（ASCO）指南的新辅助治疗人群选择有何异同？T1cN0M0 HER2阳性患者是否需要新辅助治疗？

厉红元教授：国内外指南对于HER2阳性乳腺癌肿块大于2cm者可以进行新辅助治疗的建议具有共通之处，不同点则主要体现在T1c患者上。就个人而言，对于肿瘤在1~2cm的T1c患者，如果存在淋巴结转移，则要考虑新辅助治疗。由于小肿块在进行新辅助治疗2个疗程后极可能消失，因而若患者没有淋巴结转移，则无需考虑新辅助治疗，而是直接进行手术，尤其是保乳患者。

柳光宇教授：个人感觉CBCS指南与NCCN指南比较接近，均以外科手术为导向进行新辅助治疗，而以外科手术为目的主要是降期和保乳。肿瘤内科医生则比较看重药敏信息，因此CSCO BC指南更接近ASCO指南。就个人而言，在循证医学证据并不是很充分的情况下，T1cN0M0的患者不必一定要进行新辅助治疗，因为大多数情况可直接进行保乳，外科的角度从新辅助治疗的获益并不多。

王永胜教授：两位专家对于T1cN0M0期患者行新辅助治疗持谨慎态度，或者说并没有全面接受ASCO指南推荐的新适应证。但作为ASCO指南的推荐，除了能够提供药敏信息之外，新辅助治疗是否还有其他积极的意义？

柳光宇教授：目前国外有很多中心采用新辅助治疗作为新药的研发平台，ASCO指南或是基于上述考虑放宽了一些指征。我相信未来我们还有很多值得研发的药物或者评估的方法，还有特殊的治疗方法包括不含化疗的靶向治疗。但就目前的临床来言，我觉得还是偏保守一点。

王永胜教授：T1cN0M0期患者约有30%的前哨淋巴结为阳性，如果不进行新辅助治疗，则一些HER2阳性、三阴性、腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者在术后需进行区域淋巴结放疗。如果进行新辅助治疗，则有极高的转阴率，腋窝淋巴结阳性比例可能低于5%，此时有相当一部分患者将豁免区域淋巴结放疗，这是我个人对新版ASCO指南纳入T1cN0M0期患者进行新辅助治疗的一点看法。

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图2. 国内外各指南对于新辅助治疗适应人群的定义

Q3.抗HER2治疗在新辅助中的应用已经毋庸置疑，从曲妥单靶到曲帕双靶方案，以及与不同的化疗方案联合，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的方案选择多种多样。其中常用方案有哪些？治疗强度和周期如何界定？

厉红元教授：诸如NeoSphere、PEONY、TRAIN-2等HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗研究已为众人所熟知，常用的治疗方案有THP、TCbHP、TCHP等。对于临床研究中的pCR率，个人认为与治疗周期数相关，例如新辅助治疗4个周期后的pCR率只有30%~40%，而如果治疗6个周期及以上，其pCR率可达到60%~70%。但是，新辅助治疗的强度与周期取决于治疗目标，例如某些新辅助治疗的目的是为了将不可切除肿瘤变为可切除。虽然一些临床该研究认为THP方案更符合药物经济学，但TCbHP方案无论是用于降期后保乳、乳房重建还是OPS，pCR率均较高，因此个人更喜欢用TCbHP方案。

表3. 双靶联合化疗新辅助方案汇总

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王永胜教授：HER2阳性乳腺癌在双靶治疗后疗效得到了显著提升，让化疗有了降阶梯趋势，因而也备受推崇，特别是在新辅助治疗阶段。如果患者在采用TCbHP方案行新辅助治疗2~3个周期后出现疾病进展（PD），您会如何处理？

柳光宇教授：如果患者属于可手术状态，作为外科医生可能会更积极地进行手术。由于在新辅助治疗阶段出现PD的患者预后相当差，因而如果个别患者进展较快，甚至达到不可手术的状态，则需考虑更换方案，包括靶向治疗和化疗方案。

王永胜教授：柳教授的观点实际上与《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2019年版）》观点非常一致。但事实上，在我国的临床实践中，更多专家倾向于对出现进展的患者进行手术。

柳光宇教授：值得注意的是，此处进展为局部和区域进展，如果为远处进展则另当别论。

王永胜教授：与新辅助治疗相关的临床试验很多，但部分研究多选择而非全程化疗，联合THP双靶、TH单靶进行治疗，其试验设计较为取巧，弱化了化疗的作用，更容易得到双靶治疗下pCR提高的结果。然而，过去全程化疗联合双靶的相关临床试验亦不乏有一些失败结果，例如早年的TKI联合双靶治疗，尽管pCR率提升很快，但在辅助治疗接受全程化疗后，无浸润性疾病复发生存（iDFS）并没有得到改善。目前一些旨在验证术前THP双靶治疗疗效的方案正在进行，这些研究希望在达到pCR后可以治疗降阶梯，甚至免除化疗，但在临床研究尚未出来前，对于术前进行4个周期THP方案改为手术以后进行，各位有何看法？

柳光宇教授：其实很多问题需要临床试验进行回答，但临床试验永远跟不上临床实际的需求。在进行新辅助治疗时，药物敏感性由pCR来预测，但pCR并非万能，还需要综合考虑原发灶状态、肿瘤大小、淋巴结转移情况等。

王永胜教授：今年圣加仑国际乳腺癌专家共识中提出，无论通过何种手段，对于何种分子分型乳腺癌，所有的新辅助治疗研究都能达到pCR，其结果都是一样的。个人对此观点存疑，不知各位是否认同？

柳光宇教授：对此我并不认同。以T1期肿瘤和N3期肿瘤为例，虽然两者都达到pCR，但实际预后存在差异。很多局部晚期患者经过治疗后达到pCR，后续出现脑转移，诚然这与药物无法通过血脑屏障有关，但这句话依然值得推敲。

厉红元教授：pCR仅能反映药物对治疗敏感，但不能反映药物是否可以进入血脑屏障。为何达到pCR后一些患者仍会出现脑转移、骨转移和肺转移等情况？可以肯定的是，pCR与肿瘤分期并不是平行关系，而是与患者具体情况相关，如肿瘤大小、淋巴结转移等。

王永胜教授：不同新辅助治疗方案与不同辅助维持治疗在HER2阳性乳腺癌中的pCR不同，预后也不同，其与初始肿瘤负荷和肿瘤组织学分级等相关。

Q4.目前新辅助治疗的相关研究层出不穷，治疗手段亦是多种多样。基于现有的临床研究数据，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的最新进展有什么？

柳光宇教授：我非常感兴趣的是利用影像学来预测HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的疗效，目前有一些小样本研究在进行。其中PHERGAIN研究利用FDG-PET/CT在一个疗程或14天时的标准摄取值（SUV）下降进行疗效预测，取得了不错的结果，未来可在临床实践中进一步探索。

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图3. PHERGAIN研究设计

厉红元教授：既往我们曾用MRI进行探索，但预测pCR较为困难，应用PET/CT或有一定成效。在药物治疗上，曲帕皮下制剂的研发也是一个新趋势，FeDeriCa研究结果显示曲帕皮下制剂与静脉制剂在疗效、安全性存在一致性。就药物使用而言，皮下制剂的研发，便利性更高，患者在家即可使用。对于靶向药物，未来还可研发口服制剂。

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图4. FeDeriCa研究设计

王永胜教授：对于三阳性乳腺癌患者，使用双靶联合内分泌治疗或是采用ADC药物以免除化疗及相关不良反应，柳教授有何经验分享？

柳光宇教授：我院收治了一例ER阴性、HER2强阳性乳腺癌的老年女性患者，该患者70余岁，既往合并脑梗等多种疾病。在接受曲帕纯靶向治疗后，该患者达到了pCR。既往也对一些病例进行了类似的治疗尝试，但仅有1/4的患者能够实现pCR。因此，曲帕纯靶向治疗对于不同类型乳腺癌患者的疗效在未来还需要进一步探索。

王永胜教授：有关双靶联合内分泌治疗达到pCR后不接受辅助化疗的相关研究正在随访中，期望可以得到较好的结果。由于临床上仍存在一些无法耐受化疗的患者，如果可以使得这类患者豁免化疗，则会让此类患者受益。

Q5.您如何展望HER2阳性乳腺癌新辅助治疗？

厉红元教授：在新辅助治疗时如何更好地判断pCR是未来我们需要进一步探索的方向。当前较为精准的方法为活检，但是从患者心理角度而言，并非所有的患者都能接受穿刺活检，未来是否能够通过影像学指标协助判断以避免有创性检查有待研究。

王永胜教授：探索新辅助治疗后降阶梯实现免除手术，相关临床试验结果并不令人满意，未来或可引入人工智能大数据，将影像组学与穿刺活检进行联合，或可部分满足临床需求。对于新辅助治疗后外科降阶梯的相关研究，您有何展望？

柳光宇教授：目前HER2阳性乳腺癌作为新辅助治疗的优选适用人群已经毋庸置疑，但未来还有很多工作可以进行，例如结合大数据、影像组学、分子诊断等，将所有HER2阳性乳腺癌纳入不同队列，筛选出最有效、安全且最经济的新辅助治疗方案，使之形成流程图，让每位患者都可以进入不同的队列，从而实现个体化精准治疗。从外科角度出发，我更期待通过新辅助治疗实现降阶梯甚至免除手术，将患者损伤降至最低。

王永胜教授：当前HER2阳性乳腺癌拥有更多的靶向治疗药物，从大分子单抗、TKI到ADC药物，显著提升了HER2阳性乳腺癌新辅助治疗pCR的比例，为后续辅助治疗分层提供了很好的指导作用。当前新辅助治疗理念也发生了很大改变，从原来局部偏晚期患者到临床Ⅱ～Ⅲ期HER2阳性、三阴性乳腺癌，都可优选进行新辅助治疗。今年的ASCO指南也将T1cN0M0期患者纳入了新辅助治疗适应证，带来了更多理念的更新。诚如两位专家所强调的，新辅助治疗对局部区域的降阶梯处理，实际上不仅仅是手术降阶梯，将来也能使放疗降阶梯，可以更好地改善患者预后，提高患者生活质量。