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不吸烟与吸烟肺腺癌基因组改变大同小异

2021年11月10日

编译：月下荷花

来源：肺肿瘤资讯

为了了解导致不吸烟肺癌的环境和遗传风险因素，研究对美国3个机构的不吸烟肺腺癌（LUAD）患者的肿瘤、相应的胚系DNA进行全外显子测序（WES）以及RNA测序，同时结合来自癌症基因组图谱（TCGA）和CPTAC（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）的LUADs的肿瘤与胚系的WES数据以及RNA数据，分析不吸烟LUAD样本数据以及吸烟LUAD样本数据。结果显示，吸烟者和不吸烟者LUADs间的关键基因组改变在很大程度上具有相似性，但发生率、突变模式和免疫细胞浸润等方面有所不同。

研究背景

约10%-40%肺癌患者从不吸烟（一生吸烟少于100支），不吸烟者最常见的肺癌组织学亚型是LUAD。与吸烟者相比，不吸烟LUAD的人口统计学特征明显，女性、亚洲或太平洋岛民以及年轻个体占比更高。环境因素，如被动香烟暴露、氡、空气污染，以及包括TERT、GPC5、DNA修复基因、谷胱甘肽S-转移酶、EGFR和ERBB2在内的遗传多态性，均被认为是风险因素，但对不吸烟肺癌而言，其致病因素了解甚少。

研究方法

对3个机构（Washington University School of Medicine，MD Anderson Cancer Center， New York University）的88和69个不吸烟LUAD进行全外显子和RNA测序，结合来自TCGA和CPTAC的76个不吸烟和299个吸烟LUAD样本的数据进行分析。

研究结果

与吸烟者相比，不吸烟LUADs中可作为临床靶点的驱动改变发生率较高（78%-92%和49.5%，P <0.0001）（图1）。部分不吸烟样本中存在DNA修复基因胚系改变，但与不吸烟样本的癌症易感基因胚系改变发生率相似（6.4%和6.9%，P=0.82）（图2）。部分不吸烟样本（5.9%）显示的突变特征提示患者被动香烟暴露（图3）。RNA测序数据分析显示，不吸烟LUADs具有不同的免疫转录亚型，临床相关的免疫检查点分子表达和免疫细胞组成存在差异（图4）。

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图1 不吸烟LUAD中的驱动改变

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图2 不吸烟LUAD中存在少见的胚系易感基因改变

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图3 根据分析数据对LUAD样本进行是否吸烟分类

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图4 RNA测序鉴定的免疫亚型

研究讨论

分析表明，吸烟与不吸烟LUAD具有相似的RTK / RAS / RAF信号激活，这是LUAD的标志性特征，但不吸烟LUADs在该途径的驱动改变发生率远高于吸烟者，更重要的是，其中绝大多数改变可作为靶点。通过WES和靶向深度测序结合，近80%的不吸烟样本可发现驱动改变，这些发现支持对不吸烟肺癌进行全面分子检测以发现驱动改变。此外，这些结果强调需要获得足够的肿瘤样本进行测序，而实践中肺癌经常采用细针穿刺，导致无法获得足够的肿瘤样本进行测序。

结合来自TCGA和CPTAC的数据显示，约7%不吸烟LUAD患者携带致病性和可能致病性的癌症易感基因胚系改变。DNA修复基因如BRCA1、BRCA2、FANCG、FANCM、MSH6和POLD1的致病或可能致病胚系改变只在不吸烟者中发生，部分肿瘤样本显示了BRCA2 LOH突变，进一步支持部分不吸烟LUAD存在DNA修复异常。DNA修复基因的胚系改变被认为是肺癌的风险因素，一项大型研究采用有限基因的无细胞DNA检测，发现 0.7%（33/4459例）肺癌患者存在胚系改变，其中BRCA2突变最常见（17/33例）。Mukherjee等报道了类似结果，该研究发现有其他癌症家族史、早期发病或同患多种癌症的肺癌患者，其胚系改变频度增加。尽管这些研究没有特别明确不吸烟肺癌和DNA修复基因改变间的关系，但有其他研究报道，年轻不吸烟肺癌患者（年龄＜45岁）携带TP53、BRCA1和BRCA2胚系改变。此外这项分析还显示，胚系改变发生率在不吸烟和吸烟者间相似。这些结果表明，尽管已知的癌症易感基因的胚系改变可能有助于极少数不吸烟者罹患肺癌，但单独胚系易感基因改变不能解释疾病的发病机制。

值得注意的是，从突变特征分析推断，环境暴露，如被动吸烟也可能使得不吸烟者易患肺癌。然而，不同环境致癌物所致的突变特征有很大重叠，因此结果解释需谨慎。此外，吸烟者样本误分类为不吸烟者样本以及样本固定和年龄等因素导致的人为因素也会影响结果判定。

这项研究还表明，不吸烟LUAD可分为相对免疫冷肿瘤亚型（IM-3和部分IM-2样本）和相对免疫热肿瘤（IM-1）亚型。与不吸烟免疫热肿瘤相比，冷肿瘤似乎缺乏预测免疫治疗反应的免疫标记物的表达，如PDL1，同时免疫细胞浸润减少，但造成这种免疫逃逸改变的机制还不明确。这项研究中，与吸烟者样本相比，不吸烟LUAD显示相对较低的TMB和较高的WNT信号转导途径的基因突变，如CTNNB1。已证实WNT信号激活可以促进免疫逃逸，导致肿瘤免疫治疗耐药。总之，这些结果可能解释了不吸烟LUAD与吸烟者相比，靶向PD1/PD-L1免疫治疗反应相对较低的原因。未来临床研究中将不吸烟肿瘤区分为不同的免疫亚型，可能会更好地理解预测免疫治疗反应的生物标志物。

总体而言，对不吸烟肺癌样本的全面分析显示，吸烟者和不吸烟者LUADs间的关键基因组改变在很大程度上具有相似性，但发生率、突变模式和免疫细胞浸润等方面有所不同。尽管部分不吸烟LUAD可能是由胚系改变或暴露于环境致癌物所致，但病因学基础仍不清楚，需要多组学方法和更大样本研究进一步明确。

参考文献

Devarakonda S, Li Y, Martins Rodrigues F, et al. Genomic Profiling of Lung Adenocarcinoma in Never-Smokers. J Clin Oncol. 2021; JCO2101691. doi:10.1200/JCO.21.01691.

责任编辑：Moon
排版编辑：Moon

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张家口市宣化区医院 | 内科

研究结果显示，吸烟者和不吸烟者LUADs间的关键基因组改变在很大程度上具有相似性，但发生率、突变模式和免疫细胞浸润等方面有所不同。