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段建春教授：NSCLC的诊疗现状及未来发展方向，达可替尼为19、21外显子突变患者带来生存获益

2021年11月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）是目前肺癌临床治疗的重点和难点之一。明确组织学、分子病理诊断，继而选择合适的靶向药物、免疫治疗等，是目前的诊疗趋势。本次，【肿瘤资讯】有幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院的段建春教授就NSCLC的诊疗现状、未满足的临床需求及未来发展方向等话题进行详细解读。

段建春

主任医师、肿瘤学博士、博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院山西医院内科主任
中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科
CSCO理事
CSCO肉瘤专家委员会副主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO免疫治疗专家委员会委员
CSCO青年专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员
中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会常务委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常委
北京医学会肿瘤学分会青年委员会委员
教育部“创新团队”骨干成员
国自然青年基金，国自然面上项目获得者
荣获“教育部科技进步一等奖”，“国家科技进步二等奖”，“2021 年度茅以升科学技术奖——北京青年科技奖”
长期致力于肺癌为主的胸部肿瘤的规范化个体化多学科综合治疗及转化研究

NSCLC临床常见诊断和分型

段建春教授：无论是发病率还是死亡率，肺癌在恶性肿瘤中均位居前列，其中NSCLC占比较多。基于穿刺活检病理组织学检查，NSCLC主要分为腺癌、鳞癌、大细胞未分化癌等。对于分化较差的NSCLC，光学显微镜下并不能明确区分属亚型，此时需要用免疫组织化学（IHC）来进一步辅助诊断。IHC采用不同抗体进行特异性标记染色，不同病理类型NSCLC的特异性标记染色阳性结果也不一样。在肺腺癌中常用的IHC标志物包括TTF1和NapsinA。若上述两项指标为阳性，则提示该患者存在肺腺癌肿瘤细胞。对于肺鳞癌，更多的是要进行免疫组化标记染色P40和P63，任一阳性即提示患者为肺鳞癌诊断或者至少含有肺鳞癌成分。大细胞未分化癌主要是光学显微镜形态下提示有NSCLC的形态学表现，而免疫组化的指标并不足够支持的肺癌分型。此外，不能够明确区分分型的NSCLC可以纳入非小细胞肺癌-非特指型（NSCLC-NOS）。

目前，NSCLC现在已经有了非常多的分子靶向药物可进行选择。而分子靶向药物的选择需要进行更加精准的分子病理诊断。肺腺癌患者中，60%-70%驱动基因阳性。所谓驱动基因就是能够主导或者是驱动肿瘤发生发展的基因，即能够起到决定性作用的基因改变。常见的EGFR突变在中国人群肺腺癌的发生比例占50%-60%；ALK融合基因不同的文献报道发生的比例有所不同——大部分文献为4%-7%。还有ROS1融合、BRAF V600E突变以及一些少见的驱动基因改变，如RET融合、NTRK融合等。越来越多的驱动基因是随着分子生物学技术，包括检测水平的进步而逐渐被发现，因此相应的靶向治疗药物也层出不穷。对于驱动基因阳性患者，如果能够明确发现驱动基因的改变，并且选用相应合适的靶向药物进行治疗，则这部分患者的生存和预后会得到极大提高。

达可替尼在临床应用中的疗效及安全性

段建春教授：达可替尼是第二代酪氨酸基酶抑制剂（EGFR TKI），其与一代和三代靶向药物有以下不同。第一，从药物效应动力学角度，它与EGFR突变位点进行不可逆的结合，对信号通路的阻断会更充分。第二，从作用靶点角度，与一代和三代不同的是，达可替尼是一种泛HER（EGFR/HER1、HER2和HER4）抑制剂，可选择性、不可逆性与其HER家族受体靶点结合，提供长效抑制作用，这样对旁路的激活也会有一定的作用。因此，对于容易合并、伴有这些基因突变的患者，达可替尼的效果会更好。

达可替尼在临床上最为津津乐道的研究即ARCHER 1050研究。该研究主要入组的是东亚人群中EGFR突变患者（排除脑转移人群）。在这项研究中，达可替尼对比一代EGFR TKI吉非替尼进行了前瞻性、Ⅲ期随机对照研究，证实了达可替尼无论对19号外显子突变（19Del）、还是21号外显子（21 L858R）突变都有非常好的治疗作用，比吉非替尼有更长的PFS改善，OS也有获益的趋势。该研究虽然没有入组脑转移患者，但是可以看到随着达可替尼在国内获批上市，已经积累了很多来自真实世界的数据。邬麟教授团队对脑转移患者进行了总结，发现虽然在临床研究中并没有入组脑转移的患者，但在实际使用中，该药对脑转移患者的有效率并不低，且有着非常好的治疗效果；同时可以看到，达可替尼对于EGFR敏感突变人群有比较好的效果。不容忽视的是，达可替尼也存在一定的不良反应，但通过对不良反应的早期全程管理，可以使很多病人耐受该药，获得较好的治疗效果。

从临床角度比较EGFR 19Del与21 L858R二者的差异

段建春教授： EGFR 19Del与21 L858R突变的发生比例大概占EGFR敏感突变的80%-85%，其中EGFR 19Del突变更常见。19号外显子和21外显子的点突变在整体酪氨酸基酶中处于不同的位置。19号外显子突变主要是位于EGFR的C端螺旋区，而21号外显子点突变主要是位于EGFR分子环状区。从分子遗传学角度来看，21号外显子突变由于是点突变，可能会更容易合并其它位点的变异，而其实际发生率可达69%；而对于19号外显子突变的人群合并共突变的发生率为40%，因此，这种合并共突变的发生率在这两种EGFR突变的人群中也是不同的。

另外，多项临床研究数据显示，很多药物对EGFR 19Del突变患者的疗效比EGFR 21 L858R突变患者更优秀。而LUX-LUNG系列研究和ARCHER 1050研究均显示，二代EGFR TKI对于EGFR 19Del突变和EGFR 21 L858R突变的选择性并不明显。尤其是在ARCHER 1050研究中，EGFR 21 L858R突变患者的PFS和OS改善更为明显，所以，对于更容易合并有其它共突变的EGFR 21 L858R突变人群，二代EGFR TKI，尤其是达可替尼，显示出了更好的数据。因此，临床可能需要进一步细分EGFR 19Del与21 L858R突变，以进行更精准的治疗人群筛选和治疗。

对于EGFR 21 L858R突变人群，除了二代EGFR TKI外，还有一些联合治疗方式也可能起到更好的治疗效果。如由周清教授牵头的，在国内进行的CTONG1509研究，证实EGFR 21 L858R突变患者采用厄洛替尼联合抗血管生成治疗（贝伐珠单抗）带来了比较明显的PFS改善。但这种联合治疗方式与单药治疗相比也有劣势——用药越多，不良反应相对来说会更严重，尤其是联合贝伐珠单抗还会带来一些独特的不良反应，如高血压、蛋白尿等。因此，对于突变类型的精细化人群划分、患者是否合并诸如高血压等基础疾病都是选择治疗方式中需要参考的指标。

NSCLC临床诊疗中亟待解决的问题及未来临床研究方向

段建春教授：最近20年，NSCLC诊疗发展日新月异，临床治疗已经从传统化疗时代迈入了靶向治疗和免疫治疗时代。对于国内NSCLC患者，尤其肺腺癌患者的靶向治疗仍然是非常重要的一部分，因为60%-70%的患者呈现驱动基因阳性的状态。而靶向治疗的难点在于精准检测、动态监测、耐药机制探索、后续精准治疗指导和全程管理。对于驱动基因阴性NSCLC患者，尤其是对于多数肺鳞癌患者和部分肺腺癌患者，免疫治疗现在已经被列入很多指南的标准一线治疗推荐。免疫治疗生物标志物的探索之路还很漫长，而对于PD-L1检测，包括不同的检测平台、不同的评估方式也在探索中。免疫治疗相关的不同联合治疗方式，包括联合化疗、放疗、双免疫检查点抑制剂治疗等都已经在一线治疗方面进行了一些探索，如免疫治疗联合抗血管生成药物治疗是不是能够实现去化疗等。

总之，生物标志物研究、精准人群区分、联合模式选择都是在诊疗策略中需要考虑的问题。而对于晚期NSCLC，包括检测技术的进步、检测技术行业的规范等在内的精准检测的发展对于实现NSCLC精准化治疗有重要意义。

总结

NSCLC的诊断与分型日趋向着分子病理学、精准诊断方向发展，肺癌已进入精准治疗的时代。EGFR阳性NSCLC是目前临床研究的重点，其中以19 Del与21 L858R突变最为常见。二代EGFR TKI达可替尼是EGFR阳性晚期NSCLC的一线治疗推荐药物，其临床疗效表现优异，安全性良好。未来针对生物标志物进行更精准的人群区分，选择不同的单药/联合治疗模式，将会进一步实现NSCLC的精准化治疗，为患者带来更大的生存获益。

责任编辑：Moon
排版编辑：tay