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专访 | 杨农教授：从FDA获批到博鳌落地，看肺癌领域创新药Mobocertinib、Brigatinib的进阶之路

2021年10月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，针对ALK融合基因的靶向治疗药物发展迅速，目前已有多款ALK TKI获FDA批准一线治疗ALK+ NSCLC患者。随着2021 ESMO年会的落幕，更多疗效数据出炉。面对众多一线靶向药物，如何选择？得益于“先行先试”政策，肺癌领域新药Brigatinib已于博鳌乐城先行区落地，且国内首位患者已在博鳌恒大国际医院接受治疗，这一进程对中国患者而言意味着什么？除了ALK融合突变，EGFR 20外显子插入突变也是NSCLC驱动突变，取得实质性治疗突破，Mobocertinib的FDA获批和被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入优先审评审批，这将对临床实践产生哪些影响？针对以上热点话题，【肿瘤资讯】特邀专访了湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院杨农教授，逐一剖析解答。

杨农

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院

肿瘤内科教研室主任、肺胃肠肿瘤内科主任、博士后导师

国家科技重大专项首席专家

国家药监总局新药审评专家

中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员

中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会副主任委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委

中国临床肿瘤学会理事及免疫治疗、非小细胞肺癌、药物研发专委会委员

中国抗癌协会青委会、抗肿瘤药物专委会常委

中国医师协会结直肠肿瘤内科专委会委员

CTONG主要研究者

湖南“225工程”医学学科带头人

湖南省肿瘤化疗质量控制中心主任

湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任

湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会主任委员

ALK阳性NSCLC一线靶向治疗的排兵布阵

杨农教授：自第一代ALK抑制剂克唑替尼上市以来，ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期显著延长。紧随其后，阿来替尼、恩沙替尼、劳拉替尼、Brigatinib等新一代ALK TKI均开展了头对头对比克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的III临床研究。结果显示，较克唑替尼，新一代ALK TKI均显示出疗效优势，能显著延长无进展生存（PFS）。

其中，ALTA-1L为Brigatinib与克唑替尼头对头比较的国际、多中心、III期研究，达到主要终点。今年ESMO大会公布了ALTA-1L研究的最终数据，Brigatinib组和克唑替尼组的中位随访时间分别为40.4个月和15.2个月。BIRC评估的Brigatinib组的mPFS为24个月，显著优于克唑替尼组的11.1个月，疾病进展风险降低52%（HR=0.48，P＜0.0001）；研究者评估的mPFS为30.8个月，也显著优于克唑替尼组的9.2个月（HR=0.43，P＜0.0001）（图1）。与克唑替尼相比，Brigatinib显示出更好的颅内疗效，所有患者的颅内进展风险降低了56%，基线脑转移患者的颅内进展风险降低了71%（图2）。此外，既往亚组分析显示，亚洲和非亚洲人群接受Brigatinib治疗的PFS获益趋势与整体人群一致，均显著优于克唑替尼；且东西方人群使用Brigatinib的疗效相当。

图1 ALTA-1L研究中BIRC和研究者评估的最终PFS

图2 BIRC评估的基线脑转移患者和所有患者的颅内PFS

最终分析时，中位总生存（OS）未达到。BIRC评估的Brigatinib组的mDOR达到33个月，远超过克唑替尼组的14个月。对于脑转移患者，mOS数据尚未达到，值得期待。但在克唑替尼组交叉率很高情况下，Brigatinib与克唑替尼在基线脑转移患者中的OS HR为0.43（图3），这表明Brigatinib治疗脑转移患者的生存获益。以上结果进一步支持了Brigatinib作为治疗初治ALK阳性晚期NSCLC的标准治疗方案。

图3 基线脑转移患者的最终OS

Brigatinib在博鳌落地，完成国内首例患者用药，提高了药物可及性，期待尽快在国内获批

杨农教授：博鳌乐城国际医疗旅游先行区是国内率先开展临床真实世界数据应用试点的“医疗特区”，已成为国际创新药品优先进入中国的重要窗口，可使患者不出国门即可使用国际创新药物，满足治疗需求。

ALK阳性晚期NSCLC患者发生脑转移的几率比其他驱动基因更高，发生脑转移的患者的预后更差，这类患者的治疗选择有限，亟需更多有效疗效。针对脑转移患者，2020 WCLC公布的一项荟萃分析显示，Brigatinib在基线脑转移患者中的PFS优于化疗及其他TKI。今年ESMO年会上，ALTA-1L研究最终数据公布，Brigatinib用于脑转移患者，ORR可达78%，Brigatinib将满足脑转移患者治疗需求。

Brigatinib此前已在欧美获批，今年8月，得益于“先行先试”政策，Brigatinib作为克唑替尼进展后患者临床急需用药正式在海南自贸港博鳌乐城国际医疗旅游先行区落地，且作为国内首例通过博鳌乐城接受Brigatinib治疗的患者，已在博鳌恒大国际医院接受治疗，这提高了国内用药的可及性，将加速Brigatinib获批应用于中国患者。目前Brigatinib也已经在国内申报上市，正在审评中，期待尽快在国内获批，惠及更多中国患者。

Mobocertinib获FDA批准、NCCN指南推荐，对指导临床用药具有重要价值

杨农教授：除了ALK+ NSCLC，EGFR 20号外显子插入（EGFR ex20ins）突变阳性NSCLC的治疗也取得了新进展。EGFR ex20ins突变NSCLC占NSCLC患者的 1%~2%，化疗和现有EGFR TKI对这些患者的获益有限，该疾病的预后比其他EGFR突变型NSCLC更差，亟需新疗法满足治疗需求。

Mobocertinib是一款口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），专门设计用于选择性靶向EGFR ex20ins突变。2021年9月中旬，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准肺癌领域创新药物Mobocertinib用于治疗含铂化疗期间或之后进展的、EGFR ex20ins突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。此次获批是基于Mobocertinib 1/2期试验的结果，研究证实患者获得具有临床意义的缓解，中位缓解持续时间（DoR）约为1.5年。Mobocertinib成为首款也是目前唯一一款获批专门用于EGFR ex20ins突变阳性NSCLC患者的口服疗法，为患者提供了有效新选择。2021 NCCN V6非小细胞肺癌（NSCLC）指南更新增加Mobocertinib推荐用于EGFR ex20ins突变NSCLC进展后治疗（图4），这一推荐意见为临床用药提供了可靠依据，具有重要指导价值。

图4 2021 NCCN V6 NSCLC指南推荐Mobocertinib用于

EGFR ex20ins突变NSCLC进展后治疗

此外，可喜的是，2021年5月24日，Mobocertinib被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入优先审评审批。短短两个月内，7月12日，Mobocertinib 1/2期试验的结果已获CDE受理并正在审评中，非常期待Mobocertinib尽早在中国获批，使中国患者获益。

审批编号：VV-MEDMAT-56635

审批日期：2021年11月

责任编辑：Marie
排版编辑：DND